TALOXA40CPR 400MG

TALOXA non è indicato come trattamento antiepilettico di prima scelta. L’uso di TALOXA è raccomandato nelle indicazioni di seguito riportate, dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio in relazione alla discrasia ematica, in particolar modo alla anemia aplastica ed alla grave epatotossicità. Il rischio potenziale associato all’uso di TALOXA deve essere valutato nei confronti dell’assenza di trattamenti medici alternativi

Terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini di età pari o superiore a 4 anni portatori di sindrome di Lennox-Gastaut e che siano refrattari a tutti gli altri medicinali antiepilettici.

Un’accurata valutazione dell’efficacia di TALOXA deve essere eseguita dopo 2 o 3 mesi di trattamento. Solo i pazienti che hanno ottenuto significativi miglioramenti clinici nelle convulsioni (per esempio una notevole riduzione nella frequenza delle convulsioni oppure nella loro gravità) durante tale periodo di tempo devono continuare il trattamento con TALOXA (vedere sezione 4.4).

I pazienti devono essere informati prima dell’inizio del trattamento dei potenziali rischi associati all’uso di TALOXA (vedere sezione 4.4).

I pazienti devono essere informati del fatto che l’uso di TALOXA è stato associato ad anemia aplastica e insufficienze epatiche, entrambe condizioni potenzialmente fatali (vedere sezione 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Felbamato altera le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico e/o dei loro metaboliti. Per ridurre la probabilità di possibili reazioni indesiderate dovute ad interazioni farmacologiche, le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico devono essere ridotte come necessario, basandosi sulle osservazioni cliniche e se possibile sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state (vedere sezione 4.2)

Effetti di felbamato su altri farmaci antiepilettici

Carbamazepina : Felbamato diminuisce la concentrazione plasmatica di Carbamazepina allo "steady state" di circa il 25 %, mentre si osservano livelli crescenti di carbamazepina epossido di circa il 50 %.

Fenitoina : Felbamato inibisce la clearance di fenitoina in modo dose-dipendente. La concentrazione plasmatica di fenitoina può aumentare dal 20 % al 60 %.

Fenobarbital : Felbamato alla dose di 1200 mg BID aumenta l'AUC del fenobarbital del 25 % circa.

Acido valproico : Felbamato a dosi di 600 mg o 1200 mg BID aumenta la concentrazione plasmatica allo steady state di valproato in modo dose-dipendente, lineare. Con la dose inferiore di Felbamato, la AUC e la concentrazione minima allo steady-state di valproato aumentavano rispettivamente del 28 % e del 18 %; questi valori aumentavano in modo proporzionale alla dose più elevata di felbamato.

Clonazepam, oxcarbazepina, vigabatrin e lamotrigina : Sebbene felbamato a dosi di 1200 mg ogni 12 ore produceva variazioni statisticamente significative nella farmacocinetica di clonazepam, lamotrigina e vigabatrin, queste modifiche erano minime e potevano non essere clinicamente rilevanti. Non è stata osservata nessuna variazione della farmacocinetica del metabolita attivo monoidrossilato della oxcarbazepina. Poiché una interazione farmacodinamica di felbamato con ognuno di questi farmaci non può essere esclusa, gli aggiustamenti posologici devono essere basati sempre su risposta clinica e tollerabilità.

Effetti di altri farmaci antiepilettici su felbamato

Carbamazepina/Fenitoina/Fenobarbital : Quando carbamazepina o fenitoina vengono co-somministrati con felbamato, la riduzione nella concentrazione plasmatica allo steady state di felbamato può avvicinarsi al 20 %. La somministrazione contemporanea di fenobarbitale provoca la riduzione del 35 % delle concentrazioni minime di felbamato allo steady-state.

Acido valproico : Valproato sembra dotato di effetti minimi sulla clearance di felbamato; tuttavia in uno studio si sono rilevate concentrazioni minime allo steady-state di felbamato circa del 50% più elevate di quelle ottenute con TALOXA in monoterapia.

Interazioni fra felbamato e farmaci non-antiepilettici:

Contraccettivi orali : Il Felbamato riduceva del 42 % l'AUC del gestodene e del 13 % l'AUC dell'etinilestradiolo nelle donne trattate con un'associazione a basso dosaggio di contraccettivi orali. L’efficacia e la tollerabilità di contraccettivi orali può essere alterata. Altre combinazioni non sono state studiate.

Effetti di felbamato sul citocromo P450:

Il felbamato è sia un inibitore sia un leggero induttore del citocromo P-450 nell’uomo . Pertanto, si possono prevedere interazioni con i farmaci metabolizzati da questi enzimi epatici. E’ stato dimostrato che il felbamato è un substrato per CYP3A4 e CYP2E1, ma l’inibizione di queste vie di metabolizzazione minori non fa prevedere conseguenze sulla farmacocinetica.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa di TALOXA 400 mg contiene 400 mg di felbamato.

Ogni compressa di TALOXA 600 mg contiene 600 mg di felbamato.

Ogni compressa di TALOXA 400 mg contiene 40 mg di lattosio monoidrato

Ogni compressa di TALOXA 600 mg contiene 60 mg di lattosio monoidrato.

Eccipienti

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

Controindicazioni

TALOXA è controindicato nei pazienti con:

anamnesi di discrasia ematica o disfunzioni epatiche

ipersensibilità a felbamato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Posologia

Taloxa deve essere usato solo sotto la sorveglianza di un neurologo oppure di un pediatra con esperienza nel trattamento dell’epilessia.

SINDROME DI LENNOX - GASTAUT

Dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età uguale o superiore ai 14 anni:

Terapia aggiuntiva con altri farmaci antiepilettici: TALOXA somministrato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o acido valproico può aumentare l'incidenza delle loro reazioni avverse caratteristiche (vedere sezione 4.5). Iniziare il trattamento con TALOXA alla dose dai 600 mg/die ai 1200 mg/die, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. All'inizio della somministrazione di TALOXA, ridurre le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministrate congiuntamente, inizialmente del 20-30 %. La dose di TALOXA può essere aggiustata con incrementi da 600 mg/die a 1200 mg/die ad intervalli di circa una settimana fino ad un massimo di 3600 mg/die suddivisi in 3 o 4 somministrazioni giornaliere. E' necessario considerare l'aggiustamento delle dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e valproato a seguito di incrementi della dose di TALOXA. Tuttavia le interazioni sono dose-dipendenti e soggette a variabilità individuale. Pertanto tutti gli aggiustamenti delle dosi dei medicinali antiepilettici concomitanti devono basarsi non solo sulla concentrazione plasmatica allo steady-state, ma anche sulle osservazioni cliniche.

Dosaggio pediatrico: Bambini da 4 a 11 anni e adolescenti da 12 a 14 anni

Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici: TALOXA in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital od acido valproico può aumentare l'incidenza delle loro caratteristiche reazioni avverse (vedere sezione 4.5). Iniziare il trattamento con TALOXA alla dose di 7,5 mg/kg/die fino a 15 mg/kg/die, suddivisi in 2 o 3 somministrazioni. All'inizio della terapia con TALOXA, ridurre la dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministrati congiuntamente, inizialmente del 20-30 %.

Ad intervalli di almeno 1 settimana, la dose di TALOXA può essere aggiustata con incrementi da 7,5 mg/kg a 15 mg/kg fino ad un massimo di 45 mg/kg/die (non eccedere la dose giornaliera di 3600 mg) suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Con l'aumentare delle dosi di TALOXA è necessario considerare aggiustamenti della dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o valproato. Tuttavia, le interazioni sono dose dipendenti e soggette a variabilità individuale. Perciò tutti gli aggiustamenti delle dosi dei medicinali antiepilettici concomitanti non devono essere basati esclusivamente sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state, ma anche su osservazioni cliniche.

Uso in pazienti geriatrici: basandosi sui dati clinici limitati in pazienti di età superiore ai 65 anni trattati con TALOXA, non sono necessarie restrizioni riguardo al trattamento dei pazienti anziani.

Tuttavia, in generale, l'aggiustamento della dose nel paziente anziano deve essere cauto.

Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di TALOXA nei bambini di età inferiore ai 4 anni non è ancora stata definita.

Trattamento in pazienti con insufficienza renale: nei pazienti con valori di clearance della creatinina <50 ml/min., le dosi iniziali di TALOXA devono essere dimezzate e il successivo aggiustamento della dose deve essere eseguito con cautela.

Il cibo non influenza la velocità ed il grado di assorbimento del felbamato.

Avvertenze e precauzioni

Informazioni per i pazienti: Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere informati del fatto che l’uso di TALOXA è stato associato ad anemia aplastica e insufficienze epatiche, entrambe condizioni potenzialmente fatali.

Discrasie ematiche: In concomitanza con l’uso di TALOXA sono stati riscontrati numerosi gravi effetti secondari di tipo ematologico, tra cui trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, anemia e anemia aplastica.

La più grave di queste è l’anemia aplastica, che è stata fatale nel 30 % dei casi. L’incidenza è stata valutata all’incirca un caso su 4000 pazienti trattati, che rappresenta un importante incremento (100 volte maggiore) rispetto alla quota attesa (da 2 a 5 casi per un milione di persone all’anno). Di conseguenza, TALOXA dovrebbe essere usato solo in pazienti con sindrome di Lennox Gastaut refrattaria, quando non sono disponibili trattamenti medici alternativi.

I casi di anemia aplastica sono stati osservati dai 2 ai 12 mesi dopo l’inizio del trattamento con TALOXA. Tuttavia, il danno alle cellule del midollo osseo che è ritenuto essere il responsabile dell’aplasia può essere presente da settimane a mesi prima. Di conseguenza, anche i pazienti che hanno sospeso la terapia con TALOXA permangono a rischio di sviluppo di anemia aplastica ancora per alcuni mesi dopo la sospensione del trattamento. Non è ancora certo se il rischio di sviluppo dell’anemia aplastica cambi con la durata dell’esposizione. Perciò, non può essere escluso che un paziente, che sia stato trattato con TALOXA senza segni di anormalità ematologiche per lunghi periodi di tempo, sia a rischio.

Un emocromo completo con formula leucocitaria deve essere effettuato prima dell’inizio del trattamento con TALOXA ed ogni 2 settimane durante il trattamento.

Se il risultato dell’emocromo mostra neutropenia (neutrofili < 1500/mm³) e/o trombocitopenia (piastrine < 150000/mm³) TALOXA deve essere sospeso e il paziente deve essere esaminato attentamente per una possibile anemia aplastica.

Deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei sintomi clinici quali ecchimosi, petecchie, sanguinamento o segni di infezione e/o anemia (stanchezza, debolezza, ecc...). Se questi sintomi sono presenti, deve essere effettuato immediatamente un emocromo completo.

Epatotossicità : casi gravi di insufficienza epatica acuta (con esito fatale nel 30 % dei casi) sono stati riportati in pazienti che assumevano TALOXA.

I test di funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina) devono essere effettuati prima del trattamento con TALOXA. I pazienti che presentano un anormale livello di funzionalità epatica non devono essere trattati con TALOXA.

Durante il trattamento con TALOXA, test di funzionalità epatica devono essere effettuati ogni 2 settimane. I pazienti che sviluppano disfunzioni epatiche clinicamente significative devono sospendere il trattamento con TALOXA.

I pazienti che mostrano sintomi quali ittero, anoressia, nausea, vomito e dolori addominali devono effettuare immediatamente i test di funzionalità epatica.

TALOXA compresse contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è essenzialmente privo di sodio.

I pazienti devono essere ben idratati durante l’assunzione di Taloxa, per ridurre le probabilità di cristalluria, che è stata riportata molto raramente.

Ipersensibilità :

TALOXA deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno dimostrato reazioni da ipersensibilità ad altri carbamati.

Reazioni da ipersensibilità grave, compresi shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee bollose e necrolisi epidermica sono state riportate con la somministrazione di felbamato. Queste reazioni sono state osservate tipicamente da 2 a 3 settimane dopo l'inizio del trattamento. I sintomi comprendevano rash, febbre, gonfiori delle mucose ed anafilassi, leucopenia, trombocitopenia, valori aumentati dei test di funzionalità epatica, artralgia, mialgia e faringite. Nel caso di ipersensibilità a TALOXA, interrompere il trattamento ed iniziare una terapia sintomatica adatta.

Interruzione di TALOXA : i farmaci antiepilettici compreso TALOXA generalmente non devono essere mai sospesi bruscamente a causa di un possibile aumento della frequenza delle crisi. Tuttavia, se la gravità degli effetti collaterali giustifica una sospensione immediata la si deve effettuare sotto un’attenta supervisione del medico. In pazienti in cui è stato interrotto per gravi effetti collaterali, TALOXA non deve essere risomministrato.

Aumento della frequenza delle convulsioni: come descritto per altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono andare incontro ad un aumento della frequenza delle convulsioni o all'insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere sezione 4.8). Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco antiepilettico concomitante od un effetto paradosso.

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati verso placebo con medicinali antiepilettici ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Taloxa compresse.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Interazioni

Felbamato altera le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico e/o dei loro metaboliti. Per ridurre la probabilità di possibili reazioni indesiderate dovute ad interazioni farmacologiche, le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed acido valproico devono essere ridotte come necessario, basandosi sulle osservazioni cliniche e se possibile sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state (vedere sezione 4.2)

Effetti di felbamato su altri farmaci antiepilettici

Carbamazepina : Felbamato diminuisce la concentrazione plasmatica di Carbamazepina allo "steady state" di circa il 25 %, mentre si osservano livelli crescenti di carbamazepina epossido di circa il 50 %.

Fenitoina : Felbamato inibisce la clearance di fenitoina in modo dose-dipendente. La concentrazione plasmatica di fenitoina può aumentare dal 20 % al 60 %.

Fenobarbital : Felbamato alla dose di 1200 mg BID aumenta l'AUC del fenobarbital del 25 % circa.

Acido valproico : Felbamato a dosi di 600 mg o 1200 mg BID aumenta la concentrazione plasmatica allo steady state di valproato in modo dose-dipendente, lineare. Con la dose inferiore di Felbamato, la AUC e la concentrazione minima allo steady-state di valproato aumentavano rispettivamente del 28 % e del 18 %; questi valori aumentavano in modo proporzionale alla dose più elevata di felbamato.

Clonazepam, oxcarbazepina, vigabatrin e lamotrigina : Sebbene felbamato a dosi di 1200 mg ogni 12 ore produceva variazioni statisticamente significative nella farmacocinetica di clonazepam, lamotrigina e vigabatrin, queste modifiche erano minime e potevano non essere clinicamente rilevanti. Non è stata osservata nessuna variazione della farmacocinetica del metabolita attivo monoidrossilato della oxcarbazepina. Poiché una interazione farmacodinamica di felbamato con ognuno di questi farmaci non può essere esclusa, gli aggiustamenti posologici devono essere basati sempre su risposta clinica e tollerabilità.

Effetti di altri farmaci antiepilettici su felbamato

Carbamazepina/Fenitoina/Fenobarbital : Quando carbamazepina o fenitoina vengono co-somministrati con felbamato, la riduzione nella concentrazione plasmatica allo steady state di felbamato può avvicinarsi al 20 %. La somministrazione contemporanea di fenobarbitale provoca la riduzione del 35 % delle concentrazioni minime di felbamato allo steady-state.

Acido valproico : Valproato sembra dotato di effetti minimi sulla clearance di felbamato; tuttavia in uno studio si sono rilevate concentrazioni minime allo steady-state di felbamato circa del 50% più elevate di quelle ottenute con TALOXA in monoterapia.

Interazioni fra felbamato e farmaci non-antiepilettici:

Contraccettivi orali : Il Felbamato riduceva del 42 % l'AUC del gestodene e del 13 % l'AUC dell'etinilestradiolo nelle donne trattate con un'associazione a basso dosaggio di contraccettivi orali. L’efficacia e la tollerabilità di contraccettivi orali può essere alterata. Altre combinazioni non sono state studiate.

Effetti di felbamato sul citocromo P450:

Il felbamato è sia un inibitore sia un leggero induttore del citocromo P-450 nell’uomo . Pertanto, si possono prevedere interazioni con i farmaci metabolizzati da questi enzimi epatici. E’ stato dimostrato che il felbamato è un substrato per CYP3A4 e CYP2E1, ma l’inibizione di queste vie di metabolizzazione minori non fa prevedere conseguenze sulla farmacocinetica.

Effetti indesiderati

TALOXA è associato ad un'aumentata incidenza di discrasie ematiche (vedere sezione 4.4), compresa l’anemia aplastica. Altri effetti indesiderati gravi di tipo ematologico includono rari casi di trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia o combinazioni delle stesse, inclusa la pancitopenia. Alcuni di questi sono stati riportati come parte di una reazione di ipersensibilità acuta (vedere sezione 4.4). Con l'uso di felbamato sono stati riportati alcuni casi di epatite grave, inclusa insufficienza epatica acuta con esito fatale (vedere sezione 4.4).

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici nei pazienti adulti trattati con TALOXA come terapia aggiuntiva e considerati correlati alla terapia sono elencati nella tabella seguente, suddivisi per classe sistemica-organica e frequenza.

Tabella 1. Effetti indesiderati correlati al trattamento Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) (CIOMS III )
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro:	Trombocitopenia, leucopenia , neutropenia, anemia, o loro combinazioni, compresa pancitopenia, discrasie ematiche (vedere sezione 4.4), compresa anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Raro:	Shock anafilattico (vedere sezione 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	Diminuzione di peso, anoressia
Non comune:	Ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici
Non comune:	Difficoltà di parola, depressione, stupor, ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Insonnia, sonnolenza, atassia, vertigini, cefalea
Raro:	Aumento della frequenza delle crisi epilettiche (vedere sezione 4.4)
Patologie dell’occhio
Comune:	Diplopia, anomalie della visione
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, dispepsia, dolore addominale
Molto raro:	Costipazione
Patologie epatobiliari
Molto raro	Epatite grave, insufficienza epatica acuta (a volte con esito fatale) (vedere sezione 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	Rash
Raro:	Reazioni da ipersensibilità (comprese sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee bollose e necrolisi tossica epidermica) (vedere sezione 4.4)
Patologie renali e urinarie
Molto raro:	Cristalluria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune:	Andatura anormale
Comune:	Affaticamento

Nei pazienti pediatrici si sono osservati effetti collaterali simili. Inoltre si sono osservate frequentemente infezioni delle vie aeree superiori. Tuttavia, la relazione con il trattamento non è probabile.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: La sicurezza d'uso di questo prodotto in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi di riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato alcuna alterazione della fertilità o danni fetali imputabili al farmaco, tuttavia si è osservato passaggio placentare di felbamato. Poiché gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta negli esseri umani, e data la potenziale soppressione del midollo osseo fetale, TALOXA non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza.

Allattamento: Il felbamato viene escreto nel latte materno. Pertanto, a causa del potenziale rischio di soppressione del midollo osseo indotta da TALOXA, nei bambini che ricevono latte materno, TALOXA non deve essere somministrato a donne in allattamento.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare il blister/flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Conservare il blister/flacone nell’imballaggio esterno.