Malattie genetiche -Malattie cromosomiche

Sono causate da un’alterazione del numero o della struttura dei cromosomi: sono presenti in circa un individuo su 160, tuttavia le più frequenti hanno effetti modesti sulla salute.

Anomalie di numero dei cromosomi Viene definita trisomia la presenza di un cromosoma in più (per esempio trisomia 21 nella sindrome di Down) e monosomia la presenza di un cromosoma in meno (per esempio la sindrome di Turner con cariotipo 45, X). Vengono inoltre definite poliploidie le condizioni con 23 o multipli di 23 cromosomi in più, per esempio la triploidia (69 cromosomi totali) o la tetraploidia (92 cromosomi totali). Poiché ciascun cromosoma contiene centinaia o migliaia di geni, la maggior parte delle anomalie di numero dei cromosomi non sono compatibili con la vita, quindi i concepimenti di questo tipo esitano in aborto spontaneo nel primo trimestre di gravidanza; possono viceversa essere compatibili le anomalie di numero “a mosaico”, in cui cioè coesistono nello stesso individuo cellule trisomiche o monosomiche con cellule a cariotipo normale.

Le monosomie degli autosomi non a mosaico non sono compatibili con la vita; l’unica monosomia vitale è quella di un cromosoma del sesso, la sindrome di Turner (cariotipo 45, X) anche se il 99% di questi concepimenti viene abortito spontaneamente. La maggior parte delle trisomie degli autosomi è incompatibile con la vita, con l’eccezione delle trisomie dei cromosomi 21 (sindrome di Down), 13 (sindrome di Patau) e 18 (sindrome di Edwards) ovvero quelle degli autosomi a minor contenuto di geni. Per la sindrome di Down esiste una forte pressione selettiva della natura, con l’80% circa dei concepimenti che esitano in aborto spontaneo. Lo stesso dicasi per le trisomie 18 (1:7000 nati vivi) e 13 (1:10.000 nati vivi), che determinano aborto spontaneo nel 95% dei casi e mortalità nel primo anno di vita nella maggior parte dei casi giunti alla nascita. Sono invece più frequenti le trisomie dei cromosomi del sesso quali la sindrome di Klinefelter (47, XXY), la femmina triplo X (47, XXX) e il maschio doppio Y (47, XYY), presenti in circa 1 su 1000 nati, che non presentano ritardo mentale e malformazioni ma sterilità e ipogonadismo, nel primo caso, o ridotta fertilità nel secondo caso.

Anomalie di struttura dei cromosomi Vengono distinte in sbilanciate o bilanciate a seconda che vi sia o meno un cambiamento della quantità di materiale genetico. Le anomalie di struttura bilanciate comprendono le traslocazioni reciproche (due cromosomi si sono spezzati scambiandosi reciprocamente il tratto di DNA a valle del punto di rottura), le traslocazioni cosiddette robertsoniane (due cromosomi acrocentrici, ovvero 13, 14, 15, 21 e 22, sono fusi tra loro in corrispondenza del centromero), le inversioni (un cromosoma si è spezzato in due punti ed è stato riparato con inversione del tratto di DNA compreso tra i due punti di rottura) e le inserzioni (due cromosomi si sono rotti in due punti e un tratto di DNA di un cromosoma è stato inserito nell’altro). Nella maggior parte dei casi le anomalie bilanciate non producono alcuna malattia nel soggetto portatore: possono però “sbilanciarsi” nella formazione dei gameti (oociti e spermatozoi) determinando sterilità, aborti ripetuti o nascita di un bimbo con anomalia cromosomica sbilanciata. Raramente le anomalie bilanciate sono causa di malattia: ciò avviene se viene interessato uno specifico gene nel punto di rottura (in questo caso si svilupperà la specifica malattia monogenica) oppure se l’anomalia è solo apparentemente bilanciata, mentre in realtà si ha la perdita o la duplicazione di tratti di DNA nei punti di rottura. Qualora venga identificata in diagnosi prenatale un’anomalia cromosomica apparentemente bilanciata occorre controllare il cariotipo dei genitori, in quanto la presenza della stessa anomalia in uno di questi suggerisce che possa trattarsi di un difetto genetico privo di significative conseguenze sulla salute. Le anomalie di struttura sbilanciate si associano alla perdita o alla duplicazione di materiale genetico nei punti di rottura dei cromosomi e comportano, pertanto, lo sviluppo di specifiche malattie cromosomiche o del cosiddetto fenotipo cromosomico, che consiste nella presenza di malformazioni spesso multiple degli organi interni, dismorfismi (caratteri del volto diversi dalla norma) e ritardo di crescita e psicomotorio. Tra le anomalie sbilanciate vi sono le delezioni (perdita di geni) e le duplicazioni parziali, che possono coinvolgere qualsiasi cromosoma: le conseguenze sulla salute variano a seconda della loro grandezza, quindi del numero di geni coinvolti. Le anomalie sbilanciate possono essere eventi casuali con rischio di ricorrenza estremamente basso.

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