Immunosoppressori e immunomodulatori

In alcuni casi, le malattie non sono causate dall’assenza di immunizzazione, bensì da un eccesso di immunizzazione o da qualche forma di immunizzazione verso costituenti dell’organismo umano (autoimmunizzazione): queste patologie, dette malattie autoimmuni, vanno trattate con specifici farmaci in grado di ridurre (immunosoppressori) o viceversa aumentare (immunostimolanti) l’immunizzazione. Nei pazienti sottoposti a trapianti d’organo, per la prevenzione della malattia emolitica del neonato legata al fattore Rh e nel trattamento delle malattie autoimmuni i medici hanno a disposizione farmaci per attuare una indispensabile terapia immunosoppressiva. Nella pratica clinica si usano oggi quattro diverse classi di farmaci, che in realtà hanno rivoluzionato il trattamento delle condizioni prima citate. Il loro impiego presenta però due principali limitazioni: la prima consiste nell’aumento del rischio di infezioni sia da parte di batteri, virus o funghi patogeni sia anche da parte di microrganismi opportunisti; la seconda riguarda invece il rischio che si sviluppino tumori. Tra i principali immunosoppressori vanno citati la ciclosporina e il tacrolimus, i corticosteroidi, i farmaci citotossici e gli anticorpi monoclonali.

Ciclosporina e tacrolimus

La ciclosporina è attualmente il più importante farmaco immunosoppressore: viene impiegata in associazione con altri agenti analoghi nel trapianto di rene, cuore e fegato ma anche di organi quali midollo osseo, polmone, cuore/polmone e pancreas. Il tacrolimus, circa 100 volte più potente della ciclosporina, trova impiego invece prevalentemente nel trapianto di fegato (ma anche di rene e cuore) e sembra essere destinato ad assumere sempre maggiore importanza negli anni a venire.

Il principale effetto collaterale associato alla somministrazione di entrambi i farmaci è la tossicità renale, che può colpire fino al 75% dei pazienti trattati e richiedere la sospensione della terapia; altri effetti indesiderati includono ipertensione, epatotossicità, neurotossicità, irsutismo, iperplasia gengivale, disturbi gastroenterici e alterazioni metaboliche.

La ciclosporina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico da un enzima (il CYP 3A4) che al tempo stesso è coinvolto, però, nella metabolizzazione di altri farmaci: per questo motivo determinate sostanze farmacologiche o erboristiche possono alterare il normale meccanismo di assimilazione della ciclosporina così da ridurne o aumentarne la quantità presente nel sangue e quindi l’efficacia attesa; nel primo caso una ridotta presenza di ciclosporina può portare al rigetto dell’organo trapiantato, nel secondo si può verificare un danno renale.

Corticosteroidi

Nell’organismo umano viene continuamente prodotta una certa quantità di corticosteroidi (glucocorticoidi) a partire dalle ghiandole surrenali, che sono controllate da un’altra ghiandola chiamata ipofisi e localizzata nel cervello: la principale funzione di questi ormoni naturali sembra essere quella antinfiammatoria. In talune condizioni (iposurrenalismo) i corticosteroidi non vengono prodotti dall’organismo e vengono sostituiti da prodotti di sintesi: si parla in questo caso di terapia sostitutiva.

In altre condizioni è invece necessario utilizzare dosi elevate di corticosteroidi, da impiegare da soli o in combinazione con altri agenti: in questi casi essi funzionano allora da immunosoppressori e vengono impiegati per la prevenzione del rigetto di trapianto e il trattamento di malattie autoimmuni quali l’asma e la malattia reumatica.

La somministrazione a lungo termine di corticosteroidi si associa spesso a effetti indesiderati quali aumento del rischio di infezioni, ulcere, iperglicemia, osteoporosi, ipertensione.

La terapia con corticosteroidi non deve mai essere interrotta bruscamente, perché l’assunzione per lungo periodo viene percepita dall’organismo, e dall’ipofisi in particolare, come un segnale indicante che non è più necessario stimolare il surrene a produrli. Ne consegue che se si sospende bruscamente la terapia con corticosteroidi, il sistema ipofisi-surrene è inibito e l’organismo resta senza ormoni.

Farmaci citotossici

L’impiego di farmaci citotossici nella prevenzione del rigetto di trapianto e nel trattamento di malattie autoimmuni viene giustificato dal fatto che alcuni farmaci antitumorali causano immunosoppressione: i farmaci citotossici maggiormente impiegati sono l’azatioprina, l’acido micofenolico e la ciclofosfamide, mentre altri agenti impiegati nell’immunosoppressione sono metotrexato, clorambucile, vincristina, vinblastina e dactinomicina.

Anticorpi

Gli anticorpi rappresentano una strategia terapeutica vincente in quanto consentono di abbassare in tempi rapidi il numero di cellule linfoidi circolanti nel sangue (linfociti e timociti) e di sopprimere l’attività di specifiche cellule linfocitarie.

In passato, molti anticorpi venivano realizzati come antisieri diretti contro uno specifico antigene. In tempi più recenti, invece, un’importante progresso nella preparazione degli anticorpi è stato ottenuto con la tecnologia degli ibridomi. [A.O., A.P.C.]