Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino somministrato in combinazione con 5–fluorouracile/acido folinico (5–FU/FA) sono stati a livello gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), a livello ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi). Nell’insieme, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’associazione oxaliplatino e 5–FU/FA piuttosto che per 5–FU/FA da soli. Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici in cui l’oxaliplatino è stato utilizzato nel tumore colorettale metastatico e come adiuvante (che includono rispettivamente 416 e 1108 pazienti trattati con oxaliplatino+5–FU/FA) e da segnalazioni successive all’immissione in commercio. In questa tabella le frequenze sono definite usando la convenzione seguente: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 a ≤1/10), non comuni (> 1/1000 a < 1/100), rari (> 1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000) non note (non quantificabili dai dati disponibili). Maggiori dettagli sono forniti al termine della tabella

Eventi avversi per Classe di Organo e Sistema MedDRA	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari
Infezioni e infestazioni*	– Infezione	– Rinite – Infezione delle prime vie aeree – Sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico*	– Anemia – Neutropenia – Trombocitopenia – Leucopenia – Linfopenia	– Neutropenia febbrile		– Trombocitopenia autoimmune – Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	–Allergia/reazione allergica+
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	– Anoressia – Alterazioni della glicemia – Ipokalemia – Alterazioni dei livelli del sodio	– Disidratazione	– Acidosi metabolica
Disordini psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sensoria periferica – Disturbi del sensorio – Disgeusia – Mal di testa	– Capogiri – Neurite motoria – Meningismo		– Disartria – Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLC o PRES)** (vedere paragrafo 4.4
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi visivi	– Perdita della vista transitoria (reversibile dopo interruzione della terapia)	– Calo transitorio della acutezza visiva – Compromissione del campo visivo – Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	– Sordità
Patologie vascolari	– Epistassi	– Emorragia – Vampate – Trombosi venosa profonda – Embolia polmonare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse	– Singhiozzi		–Malattia polmonare insterstiziale –Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	– Nausea – Diarrea – Vomito – Stomatite/Mucosite – Dolore addominale – Costipazione	– Dispepsia –Reflusso gastroesofageo – Emorragia rettale – Emorragia gastrointestinale	–Ileo paralitico – Ostruzione intestinale	– Colite, compresa diarrea da Clostridum difficile – Pancreatite
Patologie epatobiliari	– Aumento degli enzimi epatici –Aumento della bilirubina ematica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	– Disordini cutanei – Alopecia	– Esfoliazione cutanea (ad es. Sindrome Mano e Piede) – Rash eritematoso – Rash – Iperidrosi – Alterazioni delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	– Dolore alla schiena	– Artralgia – Dolore osseo
Patologie renali e urinarie		– Disuria– Disordini della frequenza della minzione – Ematuria – Aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	– Stanchezza – Febbre++ – Astenia – Dolore – Reazioni nel sito di iniezione+++ – Rigidità
Esami diagnostici	– Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue – Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue – Aumento del peso corporeo (trattamento adiuvante)	– Calo del peso corporeo (trattamento tumore metastatico)

* Consultare la sezione dettagliata in basso. ** Consultare paragrafo 4.4 + Frequenti reazioni allergiche come rash cutaneo (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche frequenti che comprendono broncospasmo, senso di oppressione al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico. ++ Molto comune febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) oppure probabilmente correlata a meccanismi immunologici. +++ Le reazioni segnalate nel sito di iniezione comprendono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può provocare dolore locale e infiammazione che possono essere di grado severo e causare complicanze compresa la necrosi, in particolare quando l’oxaliplatino è infuso in una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto rare (< 1/10.000): Sindrome ostruttiva epatica sinusoidale, anche nota come malattia epatica veno–occlusiva oppure manifestazioni patologiche correlate a tali alterazioni epatiche, compresa l’epatite peliosica, l’iperplasia degenerativa nodulare, la fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.Patologie renali ed urinarie Molto rare (< 1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Tossicità ematologia: Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza postmarketing con frequenza non nota Sindrome Uremica Emolitica Tossicità digestiva Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositi/ Stomatiti	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

È indicata la profilassi e/o il trattamento con antiemetici potenti. Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo–paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare dopo trattamento combinato di oxaliplatino e di 5–fluorouracile (vedere paragrafo 4.4). Sistema nervoso: La tossicità dose–limitante dell’oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano in oltre il 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale indicano, in funzione della durata dei sintomi, la necessità di modificare il dosaggio e/o addirittura di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione dei movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomatologia persistente è circa del 10% per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi, la sintomatologia neurologica migliora oppure si ha un recupero totale interrompendo il trattamento. Nel gruppo adiuvante del tumore del colon–retto, 6 mesi dopo il completamento del trattamento, l’87% dei pazienti non riportava alcun sintomatologia lieve. Nei controlli fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti lamentavano o parestesie localizzate persistenti di lieve intensità (2,3%) oppure parestesie che potevono interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state riportate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni insorgono entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Normalmente si possono manifestare come parestesie transitorie, disestesia e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1–2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (senza cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento della durata dell’infusione facilita la riduzione dell’incidenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.4). Gli altri sintomi riportati occasionalmente comprendono spasmi della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni involontarie muscolari/contrazione muscolare brusca/mioclono, coordinamento anomalo/andatura anomala/atassia/disturbi del portamento, costrizione alla gola o al torace/pressione/fastidio/dolore. In aggiunta, possono essere associate disfunzioni ai nervi cranici oppure manifestarsi come eventi isolati come ptosi, diplopia, afonia/disfonia, stridore della voce, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala alla lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, ridotta acutezza visiva, disturbi del campo visivo. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Reazioni allergiche: Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo Adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi	Gr 3	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Reazioni allergiche/Allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6