Riassunto del profilo di sicurezza Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell’indicazione. Le reazioni avverse più importanti includono depressione del midollo osseo che si manifesta più frequentemente come leucopenia, trombocitopenia o anemia; infezioni virali, fungine e batteriche, danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono state classificate secondo la convenzione sulla frequenza: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, rara ≥1/10.000, <1/1.000, molto rara <1/10.000 non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibli)

Classificazione per organi/sistemi	Frequenza	Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori
	Non comune	Infezioni batteriche, fungine e virali in altre popolazioni di pazienti
	Molto rara	Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC a seguito dell’uso di azatioprina in associazione ad altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Rara	Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (vedere paragrafo 4.4)
	Non nota	Linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Depressione del midollo osseo; leucopenia
	Comune	Trombocitopenia
	Non comune	Anemia
	Rara	Agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
	Molto rara	Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto rara	Polmonite reversibile
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea
	Non comune	Pancreatite
	Molto rara	Colite, diverticolite e perforazione dell’intestino descritte in pazienti sottoposti a trapianti, diarrea grave nella popolazione con malattie infiammatorie dell’intestino
Patologie epatobiliari	Non comune	Colestasi
	Rara	Danno epatico pericoloso per la vita
Esami diagnostici	Non comune	Anomalie dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rara	Alopecia
	Non nota	Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), fotosensibilità

Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni e infestazioni I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche e riattivazioni dei virus varicella zoster, epatite B e altri agenti infettivi (vedere paragrafo 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non melanoma) sarcomi (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell’utero in situ, è aumentato nei pazienti in trattamento con medicinali immunosoppressori, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia dovrebbe essere mantenuta ai più bassi livelli efficaci. L’aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche). Patologie del sistema emolinfopoietico L’azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente espressa come leucopenia, ma anche a volte come anemia e trombocitopenia, e raramente come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene particolarmente nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficit di TPMT e con insufficienza renale e epatica, pazienti che non riducono la dose di azatioprina quando ricevono un trattamento concomitante con allopurinolo. La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l’anemia megaloblastica grave o l’ipoplasia eritroide. Disturbi del sistema immunitario Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, alcune differenti sindromi cliniche, che appaiono essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione, alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari). In molti casi la ripresa del trattamento ha confermato l’associazione con azatioprina. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l’istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi molto rari di decessosegnalati. A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina. Patologie gastrointestinali Alcuni pazienti hanno manifestato nausea dopo l’inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti. Tuttavia la somministrazione delle compresse di azatioprina dopo i pasti può ridurre l’assorbimento orale pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell’efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafi 4.2, 4.5. e 5.2) Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia l’eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con azatioprina per malattie infiammatorie croniche dell’intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che l’esacerbazione dei sintomi possa essere farmaco-correlata. È stata segnalata pancreatite in una piccola percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. Patologie epatobiliari Sono state segnalate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e riduzione della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali sintomi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario). Sono stati descritti casi rari ma pericolosi per la vita di danno epatico associato a somministrazione cronica di azatioprina principalmente in pazienti sottoposti a trapianto. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione della azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo È stata descritta alopecia in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si è risolta spontaneamente anche se si è continuata la terapia. Popolazione pediatrica Si assume che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse che per gli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa