PURINETHOL 25CPR 50MG FL -Avvertenze e precauzioni

La 6 mercaptopurina è un medicinale ad azione citotossica da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell’uso di tale tipologia di medicinali. L’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e leucemia mieloide acuta. In tutti i casi, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino a quando non si ritiene che il paziente sia in grado di rispondere al vaccino. L’intervallo tra l’interruzione della terapia e il rispristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intesità e dal tipo di medicinali immunosoppressivi utilizzati, dalla patologia preesistente e da altri fattori. La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio Poiché la 6-mercaptopurina è fortemente mielosoppressiva durante l’induzione della remissione, deve essere monitorata frequentemente la conta ematica totale. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante la terapia. Il trattamento con la 6-mercaptopurina provoca intensa soppressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Il quadro ematico completo deve essere controllato frequentemente durante l’induzione della remissione. Durante la terapia di mantenimento deve essere condotto regolarmente un attento monitoraggio dei parametri ematologici, incluse le piastrine e con più frequenza, se vengono usate alte dosi o se è presente un danno renale grave e/o un disturbo epatico. Quando si passa ad altre formulazioni di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio dell’incremento dei parametri ematologici. Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento immediatamente al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine. La soppressione midollare è reversibile purché la 6-mercaptopurina sia sospesa in tempo. Durante l’induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente può andare incontro a un periodo di aplasia midollare relativa ed è importante che sia disponibile un’adeguata terapia di supporto. Può essere necessario ridurre il dosaggio della 6-mercaptopurina nel caso venga associata ad altri medicinali la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5). Epatotossicità La 6-mercaptopurina è epatotossica ed è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta ad epatotossicità. Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con un’altra terapia potenzialmente epatotossica può essere consigliabile un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia con 6-mercaptopurina nel caso si renda evidente ittero. Sindrome da lisi tumorale Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o, iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica. È necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel sangue e nell’urina. Deficit di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) Esistono individui con deficienza ereditaria dell’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all’effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con la 6-mercaptopurina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l’olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. È stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicinali citotossici (vedere paragrafo 4.8). Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha una TPMT bassa o intermedia e quasi il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata. Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave (vedere paragrafo 5.2). Pertanto è sempre necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule ematiche. Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo.). Resistenza crociata Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina. Ipersensibilità Poiché l’azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, pazienti con una anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento. Compromissione renale e/o epatica Si consiglia cautela durante la somministrazione di 6-mercaptopurina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Nei pazienti con insufficienza si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Mutagenesi e cancerogenesi Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4-1,0 mg/kg/al giorno. Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6-mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. È stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con 6-mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6-mercaptopurina ha avuto un ruolo causale. Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6-mercaptopurina e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta. Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica dodici anni e mezzo dopo il trattamento con 6-mercaptopurina per miastenia grave. Sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nella popolazione con malattie infiammatorie croniche intestinali, quando la 6-mercaptopurina è stata utilizzata in associazione ad agenti anti-TNF (vedere paragrafo 4.8) I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV). Sindrome da attivazione macrofagica La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS. Popolazione pediatrica In bambini con LLA che assumevano la 6-mercaptopurina sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi si è verificata in bambini al di sotto dei 6 anni di età oppure in bambini con un basso indice di massa corporea. Infezioni I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster.Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Sindrome di Lesch-Nyhan Evidenze limitate suggerisco che né la 6-mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit ereditario raro completo della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch Nyhan). L’uso della 6-mercaptopurina o dell’azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Esposizione UV Le tiopurine possono aumentare la fotosensibilizzazione della cute. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione. Inibitori della xantina ossidasi Pazienti in trattamento con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la 6-mercaptopurina devono assumere solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5). Anticoagulanti È stata segnalata l’inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in associazione con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte di anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.