Nevirapina Sandoz GmbH deve essere utilizzata esclusivamente in associazione con almeno altri due medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere utilizzata come unico antiretrovirale attivo, poiché la monoterapia con qualsiasi antiretrovirale ha dimostrato di produrre resistenza virale.

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico, che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson [SJS] e di necrolisi epidermica tossica [TEN]) e di grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di reazioni epatiche e cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane anche dopo questo periodo e il monitoraggio deve continuare a intervalli frequenti. All’inizio della terapia con Nevirapina Sandoz GmbH il sesso femminile e una conta elevata di CD4 (>250/mm³ negli adulti di sesso femminile e >400/mm³ negli adulti di sesso maschile) sono stati associati a un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico se il paziente ha un RNA HIV-1 plasmatico rilevabile - nella fattispecie una concentrazione ≥50 copie/ml - all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché nel corso di studi controllati e non controllati è stata osservata epatotossicità grave e pericolosa per la vita in prevalenza nei pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 pari a 50 copie/ml o più, nevirapina non deve essere iniziata negli adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm³ o negli adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm³ con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, se i benefici non sono superiori ai rischi. In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o di reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente a una visita medica. L’assunzione di nevirapina non deve essere ripresa dopo l’insorgenza di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere il paragrafo 4.3). Lo schema posologico deve essere rispettata rigorosamente, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. Durante le prime 18 settimane di trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un’eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano eruzioni cutanee gravi o associate a sintomi sistemici (quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato), incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzioni cutanee con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale), vedere paragrafo 4.4. La somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH a dosi superiori a quelle consigliate può aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di Nevirapina Sandoz GmbH. L’uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH) ha dimostrato di non ridurre l’incidenza di eruzioni cutanee associate a nevirapina e può essere associato a un aumento dell’incidenza e della gravità delle eruzioni cutanee durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina. Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la mancata osservanza della dose iniziale di 200 mg/die durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali e il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente che la terapia sia a base di nevirapina o meno. I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina è l’eruzione cutanea. Devono tempestivamente informare il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea, evitando ritardi tra l’inizio dei sintomi e la consultazione medica. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio della terapia. È durante questo periodo, che l’insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti devono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all’aumento della dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato, deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente a una visita medica. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata. Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. I pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT >5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina. Se si verifica una reazione di ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non deve più essere risomministrata (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni epatiche Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio. Il rischio di reazioni epatiche è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento. &EGRAVE; stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina. L’aumento dei livelli di AST o ALT ≥ 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all’inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un maggiore rischio di reazioni epatiche avverse durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono nevirapina. Il sesso femminile e la conta di CD4 elevata all’inizio del trattamento con nevirapina in pazienti naive al trattamento sono associati ad un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico. Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %). Pazienti di entrambi i sessi naive al trattamento, con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 più elevata all’inizio della terapia con nevirapina sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. In un’analisi retrospettiva condotta su pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile, pari a 50 copie/ml o superiore, le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm³ presentavano un rischio di reazioni avverse sintomatiche a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm³ (11,0 % verso 0,9 %). Un incremento del rischio è stato osservato in uomini con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e conta di CD4 >400 cellule/mm³ (6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm³). L’incremento del rischio di tossicità correlato alla soglia dei CD4 non è stato osservato in pazienti con carica virale plasmatica non rilevabile (cioè <50 copie/ml). I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere la terapia con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite. Monitoraggio epatico Prima di iniziare il trattamento con nevirapina e a intervalli regolari in corso di terapia devono essere effettuati esami clinici di laboratorio, che includano test di funzionalità epatica. Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia. Sono stati descritti frequentemente aumenti asintomatici degli enzimi epatici, che non costituiscono necessariamente una controindicazione all’uso di nevirapina. Aumenti asintomatici di GGT non costituiscono una controindicazione a continuare la terapia. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità. Nel caso AST o ALT siano ≥2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere monitorati con maggiore frequenza nel corso di regolari visite cliniche. Nevirapina non deve essere somministrata a pazienti con AST o ALT >5 ULN fino a quando i valori basali di AST/ALT non si sono stabilizzati a <5 ULN (vedere il paragrafo 4.3).

I medici e i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o ai sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. Nel caso si verifichino questi eventi i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Se in corso di trattamento i valori di AST o ALT aumentano a >5 ULN, la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Se i livelli di AST e ALT tornano ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi sistemici o altri dati indicativi di disfunzione dell’organo, è possibile reintrodurre nevirapina, valutando caso per caso, alla posologia iniziale di 200 mg/die per 14 giorni, seguita da 400 mg/die. In questi casi è richiesto un monitoraggio epatico più frequente. Se insorgono di nuovo anomalie della funzionalità epatica la somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente. Se si verifica epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni delle analisi di laboratorio (quali anomalie moderate o gravi del test di funzionalità epatica [escluso GGT]), nevirapina deve essere sospesa in modo permanente. Nevirapina Sandoz Gmbh non deve essere risomministrata ai pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di epatite clinica dovuta a nevirapina.

Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di Nevirapina Sandoz GmbH non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. Nevirapina Sandoz GmbH è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3). I risultati di farmacocinetica suggeriscono di usare cautela nel somministrare nevirapina ai pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a livello epatico è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali. Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento. Altre avvertenze Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di Nevirapina Sandoz GmbH in profilassi post-esposizione (PEP), un’indicazione non approvata. L’uso di Nevirapina Sandoz GmbH nella PEP non è stato valutato in alcuno studio specifico, soprattutto per quanto riguarda la durata del trattamento, e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato. La terapia di associazione con nevirapina non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infetti da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all’infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche. Mentre la soppressione virale efficace con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Precauzioni per prevenire la trasmissione dovrebbero essere prese in conformità con le linee guida nazionali. Nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato depot (DMPA), poiché nevirapina può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio i preservativi). Inoltre, quando si somministra la terapia ormonale post menopausale in concomitanza con la somministrazione di nevirapina, si deve controllare il suo effetto terapeutico. Peso e parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Negli studi clinici nevirapina è stata associata a un aumento del colesterolo HDL e a un complessivo miglioramento del rapporto colesterolo totale/HDL. Tuttavia, in assenza di studi specifici l’impatto clinico di questi dati non è noto. In aggiunta Nevirapina Sandoz GmbH non ha mostrato influenza sul metabolismo del glucosio. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave e, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolori articolari, rigidità delle articolazioni o difficoltà di movimento. Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves’); tuttavia, il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che l’uso concomitante di rifampicina e nevirapina non è raccomandato. Inoltre, non è raccomandata la combinazione dei seguenti prodotti con nevirapina: efavirenz, ketoconazolo, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (in combinazione con cobicistat), atazanavir (in combinazione con ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (se non co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio) (vedere paragrafo 4.5). La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, i pazienti che ricevono in concomitanza nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici, pazienti che ricevono dosi di zidovudina più elevate o pazienti con scarsa riserva midollare, in particolare quelli con malattia da HIV avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati.