Nevirapina è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore ai tre anni e in grado di inghiottire le compresse, infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafi 4.2). Le compresse a rilascio prolungato di Nevirapina Accord non sono indicate per la fase di induzione di 14 giorni in pazienti che iniziano il trattamento con nevirapina. In questo caso devono essere usate le altre formulazioni di nevirapina, come le compresse a rilascio immediato o la sospensione orale, ed utilizzarle di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). La maggiore parte dell’esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a nevirapina si deve basare sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

I seguenti dati sono stati generati con nevirapina compresse a rilascio immediato, ma è prevedibile che si applichino a tutte le formulazioni. Nevirapina è un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple. La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina. L’assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino. I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Calo, ↔ = Nessun effetto.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTIs
Didanosina 100-150 mg BID	Didanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)	Didanosina e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
	Didanosina Cmin ND
	Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)
Emtricitabina	Emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano.	Nevirapina Accord ed emtricitabina possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
Abacavir	Nei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450.	Nevirapina Accord ed abacavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BID	Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina.	Lamivudina e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina: 30/40 mg BID	Stavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)	Stavudina e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
	Stavudina Cmin ND
	Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)
	Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano immodificati.
Tenofovir 300 mg QD	I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.	Tenofovir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TID	Zidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)	Zidovudina e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in fase avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.
	Zidovudina Cmin ND
	Zidovudina Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)
	Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg QD	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)	La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia (per i risultati dello studio 2NN, vedere paragrafo 5.1).
	Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)
	Efavirenz Cmax↓ 0,88 (0,77-1,01)
Delavirdina	L’interazione non è stata studiata.	La somministrazione concomitante di Nevirapina Accord con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina	L’uso concomitante di etravirina con nevirapina può causare un significativo calo delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.	La somministrazione concomitante di Nevirapina Accord con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina	L’interazione non è stata studiata.	La somministrazione concomitante di nevirapina con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
PIs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD	Atazanavir/r 300/100 mg:	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
	Atazanavir/r Cmin↓ 0,28 (0,20-0,40)
	Atazanavir/r Cmax↓ 0,72 (0,60-0,86)
	Atazanavir/r 400/100 mg:
	Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
	Atazanavir/r Cmin↓ 0,41 (0,27-0,60)
	Atazanavir/r Cmax↔ 1,02 (0,85-1,24)
	(confrontato a 300/100 mg senza nevirapina) Nevirapina AUC – 1,25 (1,17-1,34)
	Nevirapina Cmin– 1,32 (1,22-1,43)
	Nevirapina Cmax – 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID	Darunavir AUC – 1,24 (0,97-1,57)	Darunavir e nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
	Darunavir Cmin↔ 1,02 (0,79-1,32)
	Darunavir Cmax–1,40 (1,14-1,73)
	Nevirapina AUC – 1,27 (1,12-1,44)
	Nevirapina Cmin– 1,47 (1,20-1,82)
	Nevirapina Cmax– 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg BID	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)	La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Accord non è raccomandata se fosamprenavir non è associato a ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
	Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
	Amprenavir Cmax↓ 0,75 (0,63-0,89)
	Nevirapina AUC – 1,29 (1,19-1,40)
	Nevirapina Cmin – 1,34 (1,21-1,49)
	Nevirapina Cmax – 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BID	Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)	Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
	Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
	Amprenavir Cmax↔ 0,97 (0,85-1,10)
	Nevirapina AUC – 1,14 (1,05-1,24)
	Nevirapina Cmin – 1,22 (1,10-1,35)
	Nevirapina Cmax– 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID	Pazienti adulti:	Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 compresse ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è raccomandato in associazione con Nevirapina Accord. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina Accord quando cosomministrato con lopinavir.
	Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
	Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)
	Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m²BID	Pazienti pediatrici:	Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m²due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a Nevirapina Accord, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
	Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
	Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)
	Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg BID	Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)	Ritonavir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
	Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
	Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
	Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Saquinavir/ritonavir	I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina.	Saquinavir/ritonavir e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID	Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.	Tipranavir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
Enfuvirtide	A causa del percorso metabolico non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra enfuvirtide e nevirapina.	Enfuvirtide e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QD	Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55)	Maraviroc e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
	Maraviroc Cmin ND
	Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici
	Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi effetti.
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Elvitegravir/cobicistat	Le interazioni non sono state studiate. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A, inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche. Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di Nevirapina Accord.	La co-somministrazione di Nevirapina Accord con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BID	Non sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non sono attese interazioni.	Raltegravir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62- 0,76)	L’esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14-OH aumentata. Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l’azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche.
	Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30- 0,64)
	Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69- 0,86)
	Metabolita 14-OH claritromicina
	AUC – 1,42 (1,16-1,73)
	Metabolita 14-OH claritromicina
	Cmin↔ 0 (0,68-1,49)
	Metabolita 14-OH claritromicina
	Cmax– 1,47 (1,21-1,80)
	Nevirapina AUC – 1,26
	Nevirapina Cmin – 1,28
	Nevirapina Cmax – 1,24
	rispetto ai controlli storici.
Rifabutina 150 o 300 mg QD	Rifabutina AUC – 1,17 (0,98-1,40)	Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e Nevirapina Accord. Rifabutina e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia a causa dell’elevata variabilità interpaziente in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento dell’esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
	Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)
	Rifabutina Cmax – 1,28 (1,09-1,51)
	Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
	AUC – 1,24 (0,84-1,84)
	Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
	Cmin– 1,22 (0,86-1,74)
	Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
	Cmax– 1,29 (0,98-1,68)
	È stato riportato un aumento della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici, clinicamente non rilevante.
Rifampicina 600 mg QD	Rifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)	La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con Nevirapina Accord e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
	Rifampicina Cmin ND
	Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)
	Nevirapina AUC ↓ 0,42
	Nevirapina Cmin ↓ 0,32
	Nevirapina Cmax ↓ 0,50
	rispetto ai controlli storici.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QD	Fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)	A causa del rischio di un’aumentata esposizione a Nevirapina Accord, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.
	Fluconazolo Cmin↔ 0,93 (0,86-1,01)
	Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
	Nevirapina: esposizione: – 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
Itraconazolo 200 mg QD	Itraconazolo AUC ↓ 0,39	Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di cosomministrazione di questi due agenti.
	Itraconazolo Cmin↓ 0,13
	Itraconazolo Cmax↓ 0,62
	Nevirapina: non è stata riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Ketoconazolo 400 mg QD	Ketoconazolo AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)	La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Ketoconazolo Cmin ND
	Ketoconazolo Cmax↓ 0,56 (0,42-0,73)
	Nevirapina: livelli plasmatici: – 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.
ANTIVIRALI PER L’EPATITE CRONICA B E C
Adefovir	I risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di adefovir (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Adefovir non influenzava nessuna isoforma dei comuni CYP notoriamente coinvolti nel metabolismo umano dei medicinali ed è secreta per via renale. Non è attesa alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa.	Adefovir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Boceprevir	Boceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co-somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentarne o diminuirne l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir erano diminuite quando somministrato con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina. Il risultato clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni di valle di boceprevir non è stato valutato in modo diretto.	La co-somministrazione di boceprevir e Nevirapina Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Entecavir	Entecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa del percorso metabolico di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Entecavir e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Interferoni (interferoni alfa 2a e alfa 2b pegilati)	Gli interferoni non hanno nessun effetto noto sul CYP 3A4 o 2B6. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Gli interferoni e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
Ribavirina	I risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di ribavirina (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e dagli studi di tossicità non c’è evidenza che ribavirina induca gli enzimi epatici. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Ribavirina e Nevirapina Accord possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Telaprevir	Telaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La cosomministrazione di telaprevir e medicinali che inducono il CYP3A e/o la P-gp possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco per telaprevir con nevirapina, tuttavia gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina hanno mostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che occorre cautela quando telaprevir è cosomministrato con induttori del P450.	Occorre cautela in caso di cosomministrazione di telaprevir con nevirapina. Se co-somministrato con Nevirapina Accord, deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
Telbivudina	Telbivudina non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa del percorso metabolico di telbuvidina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Telbivudina e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
Cimetidina	Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina.	Cimetidina e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
	Nevirapina Cmin– 1,07
ANTITROMBOTICI
Warfarin	L’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarin è complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.	È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesi	DMPA AUC ↔	La co-somministrazione di Nevirapina Accord non altera la soppressione dell’ovulazione da parte di DMPA. DMPA e Nevirapina Accord possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
	DMPA Cmin ↔
	DMPA Cmax ↔
	Nevirapina AUC – 1,20
	Nevirapina Cmax– 1,20
Etinilestradiolo (EE) 0,035 mg	EE AUC ↓ 0,80 (0,67 - 0,97)	I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo delle nascite in donne che assumono Nevirapina Accord (vedere paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione con Nevirapina Accord.
	EE Cmin ND
	EE Cmax ↔ 0,94 (0,79 - 1,12)
Noretindrone (NET) 1,0 mg (QD)	NET AUC ↓ 0,81 (0,70 - 0,93)
	NET Cmin ND
	NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 - 0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per paziente	Metadone AUC ↓ 0,40 (0,31 - 0,51)	I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con Nevirapina Accord, devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
	Metadone Cmin ND
	Metadone Cmax↓ 0,58 (0,50 - 0,67)
PREPARATI DI ERBE MEDICINALI
Erba di San Giovanni	I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del medicinale, causata dall’erba di S. Giovanni.	Prodotti a base di erbe che contengono l’erba di S. Giovanni e Nevirapina Accord non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo l’erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di nevirapina possono aumentare interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. La dose di Nevirapina Accord può necessitare di aggiustamenti. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S.Giovanni.

Altre informazioni : Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l’eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 400 mg di nevirapina (come anidro). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 375 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.