Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Leponex. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). In Tabella 3 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con Leponex. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane²di osservazione
settimane 0-18	32,0
settimane 19-52	2,3
settimane 53 e oltre	1,8

¹ Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001. ² Il valore persona-tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro furono esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona-settimane possono essere osservate in 1000 pazienti nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con Leponex, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Le reazioni avverse molto comunemente osservate sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Leponex può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con Leponex, può verificarsi delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con Leponex. Patologie cardiache: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dall’entità dell’incremento posologico. Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento. Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con Leponex. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con Leponex. Patologie vascolari: Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali: Sono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente Leponex è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari: Sono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con Leponex deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali e urinarie: Sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con Leponex. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sono stati riportati molto raramente casi di priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con Leponex da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella sottostante (Tabella 4) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 4: Stima di frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non nota:	Sepsi*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Leucopenia/diminuzione conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune:	Agranulocitosi
Raro:	Anemia
Molto raro:	Trombocitopenia, trombocitosi
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*
Patologie endocrine
Non nota:	Pseudofeocromocitoma*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	Aumento di peso
Raro:	Diabete mellito, alterazione della tolleranza al glucosio, obesità*
Molto raro:	Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.
Disturbi psichiatrici
Comune:	Disartria
Non comune:	Disfemia
Raro:	Irrequietezza, agitazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Sonnolenza/sedazione, capogiri
Comune:	Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremori, rigidità, cefalea
Non comune:	Sindrome neurolettica maligna
Raro:	Confusione, delirium
Molto raro:	Discinesia tardiva, comportamenti ossessivo/compulsivi
Non nota:	Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento)*, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*
Patologie dell’occhio
Comune:	Visione annebbiata
Patologie cardiache
Molto comune:	Tachicardia
Comune:	Alterazioni elettrocardiografiche
Raro:	Collasso circolatorio, aritmia, miocardite, pericardite/versamento pericardico
Molto raro:	Cardiomiopatia, arresto cardiaco
Non nota:	Infarto del miocardio in alcuni casi fatale*, miocardite in alcuni casi fatale*, dolore toracico/angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incontinenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina*
Patologie vascolari
Comune:	Sincope, ipotensione posturale, ipertensione
Raro:	Tromboembolia
Non nota:	Ipotensione*, tromboembolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro:	Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono risultare fatali, sindrome da apnea nel sonno*.
Molto raro:	Depressione respiratoria/arresto respiratorio
Non nota:	Versamento pleurico*, congestione nasale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Stipsi, ipersalivazione
Comune:	Nausea, vomito, anoressia, secchezza della bocca
Raro:	Disfagia
Molto raro:	Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide
Non nota:	Megacolon a volte fatale*, infarto/ischemia intestinale* a volte fatale*, diarrea *, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*
Patologie epatobiliari
Comune:	Enzimi epatici elevati
Raro:	Pancreatite, epatite, ittero colestatico
Molto raro:	Necrosi epatica fulminante
Non nota:	Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che possono portare a conseguenze minacciose per la vita come danno al fegato (epatico, colestatico o misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto epatico*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:	Reazioni cutanee
Non nota:	Disturbi della pigmentazione*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota:	Rabdomiolisi*, debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico*
Patologie renali e urinarie
Comune:	Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
Molto raro:	Nefrite interstiziale
Non nota:	Insufficienza renale*, enuresi notturna*
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali
Non nota:	Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro:	Priapismo
Non nota:	Eiaculazione retrograda*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Ipertermia benigna, disturbi della regolazione della temperatura/sudorazione, febbre, stanchezza
Molto raro:	Morte improvvisa inspiegabile
Non nota:	Polisierosite
Esami diagnostici
Raro:	Aumento della CPK
Non commune:	Cadute (associate a svenimento indotto da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale)*

* Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e di prolungamento dell’intervallo QT che può essere associato a aritmia tipo "torsione di punta", sebbene non ci sia alcuna relazione causale sicura con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa