Schizofrenia resistente al trattamento Clozapina Accord è indicata per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: Psicosi in corso di malattia di Parkinson Clozapina Accord è indicata inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazione all’uso concomitante di altri medicinali Sostanze note perché potenzialmente in grado di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Clozapina Accord (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a Clozapina Accord, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). L’alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni compreso l’aggiustamento della dose Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci deprimenti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che in rari casi può essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con l’aggiustamento della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi, o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-α-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina, o di altri agenti con attività predominante α-adrenergica e invertire l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori della CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e per l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore, la sertralina inibiscono il CYP2D6 e, di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeno e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione dei contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini dell’assunzione di bevande contenenti caffeina è necessario modificare la dose di clozapina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando ad un aumento del rischio degli effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 può portare ad una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo) la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni L’uso concomitante di litio o altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma gravi di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è stato ancora determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e gli antiaritmici di tipo 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 che segue. La lista non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni più comuni tra clozapina e altri medicinali

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo (es. carbamazapina, cloramfenicolo), sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata	Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo.	Clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3).
Benzodiazepine	L'uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.	Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Le segnalazioni suggeriscono che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici	Clozapina potenzia l’azione di queste sostanze attraverso un’attività anticolinergica additiva.	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anticolinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione.
Antipertensivi	Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di queste sostanze tramite i suoi effetti simpaticomimetici antagonisti.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione della dose.
Alcol, Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), farmaci depressori del SNC, compresi narcotici e benzodiazepine	Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verificano depressione del SNC additiva e interferenze sulle performance cognitiva e motoria.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente ad altri Farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.
Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina)	Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze a causa dello spiazzamento dalle proteine plasmatiche.	I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze e, le dosi di queste ultime aggiustate se necessario.
Fenitoina	L'aggiunta di fenitoina al regime con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina.	Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio	L'uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppo di sindrome neurolettica maligna (SNM).	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina.	Si deve considerare una potenziale efficacia ridotta della clozapina.
Sostanze che inibiscono il CYP1A2, come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina.	Possibilità di aumento degli effetti avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione concomitante di medicinali che inbiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto potrebbe verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto dell’inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

25 mg: Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 50 mg: Ognicompressa contiene 50 mg di clozapina. 100 mg: Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. 200 mg: Ogni compressa contiene 200 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: Lattosio: 25 mg: Ciascuna compressa contiene 46 mg di lattosio. 50 mg: Ciascuna compressa contiene 91 mg di lattosio. 100 mg: Ciascuna compressa contiene 182 mg di lattosio. 200 mg: Ciascuna compressa contiene 365 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.