Leponex può causare agranulocitosi. Pertanto è indicato esclusivamente per pazienti: • affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) • con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)), e • nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con Leponex (vedere paragrafo 4.4). Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. A ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite La clozapina è associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. Il rischio che si verifichi miocardite è più frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Agranulocitosi Leponex può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l’uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • a pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³(3,5x10⁹/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), e • a pazienti in cui la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione della somministrazione di Leponex. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere "agranulocitosi") e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro "caregivers" (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con Leponex solo con il consenso dell’ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) La conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con Leponex, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e valore dei granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)) ricevano Leponex. Dopo l’inizio del trattamento con Leponex una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane, e successivamente a intervalli di almeno 4 settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto "Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili"). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili Qualora, durante il trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3500/mm³(3,5x10⁹/l) e 3000/mm³(3,0x10⁹/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra 2000/mm³(2,0x10⁹/l) e 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm³(3,0-3,5x10⁹/l) e 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) o non raggiungano valori più alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³(3,0x10⁹/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm³(1,5x10⁹/l), il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente sospeso. La conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Leponex dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo la sospensione della terapia con Leponex, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1

Conta ematologica		Azioni necessarie
Leucociti/mm³ (/l)	Granulociti neutrofili /mm³(/l)
≥ 3500 (≥3,5x109)	≥ 2000 (≥2,0x109)	Prosecuzione trattamento con Leponex
Tra ≥3000 e <3500 (≥3,0x109e <3,5x109)	Tra ≥1500 e <2000 (≥1,5x109e <2,0x109)	Prosecuzione trattamento con Leponex, emocromo due volte a settimana sino a stabilizzazione o aumento dei valori
<3000 (<3,0x109)	<1500 (<1,5x109)	Interruzione immediata trattamento con Leponex, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni. Non riesporre il paziente al farmaco.

Se, dopo la sospensione del trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere sotto i 2000/mm³(2,0x10⁹/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili sotto i 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), è necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo. Sospensione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali il trattamento con Leponex è stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono più assumere Leponex (vedi sopra). Si raccomanda al medico di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misure necessarie affinché il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina. Sospensione della terapia per altri motivi Nei pazienti in trattamento con Leponex da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2). Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Eosinofilia In caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con Leponex se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) e di riprendere la terapia solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm³ (1,0x10⁹/l). Trombocitopenia In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm³ (50x10⁹/l). Disturbi cardiovascolari Durante il trattamento con Leponex può verificarsiipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente può verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l’uso concomitante di una benzodiazepina o qualsiasi altro agente psicotropo (vedere paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale del trattamento in associazione a un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta. L’analisi dei dati disponibili di sicurezza suggerisce che l’uso di Leponex è associato a un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali. Sono stati anche riportati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di Leponex. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. Se si sospetta l’insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Leponex, è possibile sviluppare l’incontinenza della valvola mitralica. L’incontinenza della valvola mitralica è stata riportata nei casi di cardiomiopatia legata al trattamento con Leponex. Questi casi di incontinenza della valvola mitralica hanno riportato il rigurgito mitrale sia lieve che moderato sull’ ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più ricevere Leponex. Infarto del miocardio Successivamente alla commercializzazione ci sono state inoltre alcune segnalazioni di infarto del miocardio, inclusi casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative. Prolungamento dell’intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT.Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolia Poiché Leponex può essere associato a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) in associazione a farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con Leponex tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e adottare misure di prevenzione. Crisi convulsive I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Leponex, in quanto è stata rilevata l’insorgenza di convulsioni correlate alla dose. In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. Effetti anticolinergici Leponex possiede attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Leponex è stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, allaformazione di fecalomi e all’ileo paralitico, al megacolon e all’ infarto/ischemia intestinale (vedere paragrafo 4.8). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, quali alcuni antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. È importante che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata. Febbre Durante il trattamento con Leponex possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l’eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Leponex deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadute Leponex può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, fare la valutazione del rischio di caduta all’inizio del trattamento antipsicotico e periodicamente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine. Alterazioni metaboliche I farmaci antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichè i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow-up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l’iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l’interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rebound da interruzione della terapia Sono state segnalate reazioni acute in seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina: pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. in presenza di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalità epatica. Se l’innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il range di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere "Ripresa della terapia" al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con Leponex. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4.2). Durante la terapia con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Leponex, quali ritenzione urinaria e stipsi. Aumento della mortalità in persone anziane con demenza I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non è nota. Leponex non è approvato per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.