HOLOXAN EV 1FL 1G -Avvertenze e precauzioni

AVVERTENZE Mielosoppressione, Immunosoppressione, Infezioni Il trattamento con ifosfamide può causare mielosoppressione e una significativa soppressione della risposta immunitaria, che può portare a gravi infezioni. Sono stati segnalati casi di mielosoppressione associata ad ifosfamide con esito fatale. La mielosoppressione indotta da ifosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un rischio più elevato di eventi di sanguinamento) e anemia. La somministrazione di ifosfamide è normalmente seguita da una riduzione della conta leucocitaria. Il nadir della conta leucocitaria tende ad essere raggiunto approssimativamente durante la seconda settimana dopo la somministrazione. Successivamente la conta leucocitaria aumenta di nuovo. Soprattutto in pazienti pretrattati con e/o che contemporaneamente assumano agenti chemioterapici/ematotossici, immunosoppressanti e/o terapia radiante, ci si deve aspettare grave mielosoppressione ed immunosoppressione (vedere paragrafo 4.5). Ove indicato, si può considerare l’uso di agenti stimolanti l’ematopoiesi (fattori stimolanti le colonie e agenti stimolanti l’eritropoiesi) per ridurre il rischio di complicazioni mielosoppressive e/o aiutare la diffusione del dosaggio previsto. Vedere paragrafo 4.5 per informazioni sulla potenziale interazione con G, CSF e GM, CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie, fattore stimolante le colonie macrofagiche, granulocitarie), Il rischio di mielosoppressione è dipendente dal dosaggio e aumenta con la somministrazione di una dose singola elevata rispetto alla somministrazione frazionata. Il rischio di mielosoppressione è maggiore in pazienti con funzionalità renale ridotta. Un’immunosoppressione grave ha portato a infezioni gravi, talvolta fatali. Sono stati segnalati casi di infezione con ifosfamide, inclusi polmonite così come altre infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie. Sono stati segnalati anche sepsi e shock settico. Si possono riattivare infezioni latenti. In pazienti trattati con ifosfamide sono stati segnalati casi di varie infezioni virali. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematologici. Prima di ogni somministrazione, ed ad appropriati intervalli, se necessario ogni giorno, si devono controllare la conta dei globuli bianchi, la conta delle piastrine ed i valori di emoglobina. A meno che non sia reputato essenziale, l’ifosfamide non deve essere somministrata a pazienti con una conta in globuli bianchi inferiore al valore di 2.500/mcl. In caso di febbre e/o leucopenia a scopo profilattico si consiglia la somministrazione di antibiotici e/o antimicotici. Devono essere attentamente monitorizzati i pazienti con sistema immunitario indebolito (ad es. pazienti affetti da diabete mellito o disfunzioni epatiche o renali). Tossicità sul Sistema Nervoso Centrale, Neurotossicità La somministrazione di ifosfamide può causare tossicità del Sistema Nervoso Centrale (CNS) ed altri effetti neurotossici, inclusi stato confusionale, sonnolenza, coma, allucinazioni, visione offuscata, comportamento psicotico, sintomi extrapiramidali, incontinenza urinaria e attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.8). La neurotossicità dell’ifosfamide può manifestarsi entro poche ore fino a pochi giorni dopo la prima somministrazione e nella maggior parte dei casi si risolve entro 48, 72 ore dall’interruzione del trattamento con ifosfamide. I sintomi possono persistere per un periodo di tempo più lungo. Talvolta la guarigione è incompleta. Sono stati segnalati casi di tossicità sul CNS con esito fatale. È stata segnalata la ricomparsa di tossicità del CNS dopo vari trattamenti senza eventi di rilievo. È molto comune la segnalazione di tossicità sul CNS che sembra essere dipendente dalla posologia. Altri fattori di rischio che sono stati dimostrati o discussi in letteratura sono: • Disfunzione renale, valori elevati di creatinina sierica • Valori bassi di albumina sierica • Disfunzione epatica • Valori bassi di bilirubina, valori bassi di emoglobina, diminuzione della conta dei globuli bianchi • Acidosi, valori bassi di bicarbonato sierico • Squilibrio elettrolitico, iponatremia e inappropriata secrezione di ADH (vasopressina), intossicazione da acqua, bassa assunzione di liquidi • Presenza di metastasi cerebrale, precedenti malattie a carico del CNS, irradiazione cerebrale • Sclerosi cerebrale, vasculopatia periferale • Presenza di un tumore nella parte bassa dell’addome, malattia addominale bulky • Basso punteggio di performance status, età avanzata, giovane età • Obesità, appartenza al genere femminile, predisposizione individuale • Interazione con altre medicine (ad es. Aprepitant, inibitori di CYP 3A4), abuso di droghe o alcol o pretrattamento con cisplatino La neurotossicità spesso si manifesta in pazienti senza fattori di rischio identificabili. Il rischio di insorgenza di effetti tossici a livello del sistema nervoso centrale, conseguenti alla somministrazione di ifosfamide, richiede un attento monitoraggio del paziente. Nel caso in cui si sviluppasse encefalopatia, si deve interrompere il trattamento con ifosfamide. La possibiltà di reintrodurre l'ifosfamide deve essere determinata sulla base di un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il singolo paziente. Le pubblicazioni scientifiche riportano sia casi di successo che di insuccesso con l’uso di blu di metilene per il trattamento e la profilassi di encefalopatia associata a ifosfamide. I medicinali con azione a livello del sistema nervoso centrale (quali ad es. gli antiemetici, i tranquillanti, i narcotici o gli antistaminici) devono essere utilizzati con particolare attenzione nel caso di encefalopatia indotta da ifosfamide o, se possibile, ne deve essere interrotta la loro somministrazione. Tossicità renale ed uroteliale L’ifosfamide è sia nefrotossica che urotossica. La funzionalità glomerulare e dei tubuli renali deve essere valutata e controllata prima dell’inizio della terapia, così come durante e dopo il trattamento. Il sedimento urinario deve essere controllato regolarmente per la presenza di eritrociti e di altri segnali di uro/nefrotossicità. È raccomandato un attento monitoraggio dei valori sierici e delle urine, inclusi fosforo, potassio e altri parametri di laboratorio che siano appropriati per identificare nefrotossicità e tossicità uroteliale. Effetti nefrotossici È stata documentata nefrotossicità con esito fatale. In pazienti trattati con ifosfamide sono stati segnalati parenchima renale e necrosi tubulare. Disturbi della funzionalità renale (glomerulare e tubulare) a seguito della somministrazione di ifosfamide sono molto comuni (vedere paragrafo 4.8). I sintomi includono una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare e un aumento della creatinina sierica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia e glicosuria così come acidosi renale tubulare. Sono stati inoltre segnalati sindrome di Fanconi, rachitismo renale e ritardo della crescita nei bambini così come osteomalacia negli adulti. È stato segnalato con l’uso di ifosfamide anche lo sviluppo di una sindrome simile alla SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico). Può manifestarsi danno tubulare durante la terapia o mesi o anni dopo l’interruzione della terapia. Le disfunzioni glomerulari o tubulari possono risolversi con il tempo, rimanere stabili o progredire in un periodo di mesi o anni anche dopo l’interruzione del trattamento con ifosfamide. Sono state segnalate necrosi tubulare acuta, insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica a seguito del trattamento con ifosfamide (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare sintomi clinici di nefrotossicità aumenta con: • Elevate dosi cumulative di ifosfamide • Disfunzione renale pre-esistente • Precedente o concomitante trattamento con agenti potenzialmente nefrotossici • Bambini piccoli (in particolare bambini fino ai 5 anni) • Ridotta riserva della funzionalità renale come in pazienti con tumori renali e che siano stati sottoposti a radiazione renale o nefroctomia unilaterale. I rischi e i benefici attesi a seguito della terapia con ifosfamide devono essere attentamente valutati in caso di pazienti con pre-esistente disfunzione renale o ridotta riserva della funzionalità renale. Effetti uroteliali La somministrazione di ifosfamide è associata ad effetti urotossici che possono essere ridotti con l’uso profilattico di mesna. In terapia con ifosfamide è stata segnalata cistite emorragica che ha richiesto trasfusioni di sangue. Il rischio di cistite emorragica dipende dalla posologia e aumenta con la somministrazione di una dose singola elevata rispetto ad una somministrazione frazionata. È stata segnalata cistite emorragica dopo una dose singola di ifosfamide. Prima di iniziare la terapia, è necessario escludere o correggere eventuali ostruzioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.3). Durante o subito dopo la somministrazione, è necessario ingerire o infondere adeguate quantità di liquidi per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità al tratto urinario. L’ifosfamide deve essere usata in combinazione con mesna per la profilassi della cistite emorragica. L’ifosfamide deve essere usata con cautela, se non affatto, nei pazienti che abbiano infezioni del tratto urinario in atto. Successive o concomitanti radiazioni della vescica o terapie con busulfano possono aumentare il rischio di cistite emorragica. Cardiotossicità, uso in pazienti con disfunzioni cardiache È stata segnalata cardiotossicità associata ad ifosfamide con esito fatale. Il rischio di sviluppare effetti cardiotossici è dipendente dalla dose ed aumenta in pazienti trattati precedentemente o contemporaneamente con altri agenti cardiotossici o radiazione della zona cardiaca o anche con insufficienza renale. È necessario osservare particolare cautela quando l’ifosfamide è utilizzata in pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e in pazienti con pre-esistenti disfunzioni cardiache. I sintomi di cardiotossicità segnalati con la terapia con ifosfamide (vedere paragrafo 4.8) includono: • Aritmie sopraventricolari e ventricolari, inclusa tachicardia atriale e sopraventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare senza polso • Riduzione di voltaggio del QRS e alterazione del segmento ST e dell’onda T • Cardiomiopatia tossica che porta ad attacco cardiaco con congestione ed ipotensione • Effusione pericardica, pericardite fibrinosa e fibrosi epicardica Tossicità polmonare Sono stati segnalati casi di tossicità polmonare che hanno portato ad insufficienza respiratoria e con esito fatale. In terapia con ifosfamide sono stati segnalate polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Tumori secondari Il trattamento con ifosfamide, così come tutte le terapie citotossiche, comporta il rischio di tumori secondari e dei loro precursori. I tumori secondari possono svilupparsi dopo anni dall’interruzione della chemioterapia. Aumenta il rischio di alterazioni mielodisplastiche che talvolta evolvono a leucemia acuta. Altri tumori riportati successivamente all’utilizzo o durante la terapia con ifosfamide comprendono linfoma, cancro alla tiroide e sarcomi. Sono stati segnalati tumori anche successivamente all’esposizione in utero con ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine. Malattia veno, occlusiva epatica Sono stati segnalati casi di malattia veno, occlusiva epatica con chemioterapia che include ifosfamide. Questa è anche una complicazione nota con l’uso di ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine. Genotossicità Vedere paragrafo 4.6. Effetti sulla fertilità Vedere paragrafo 4.6. Donne Sono stati segnalati casi di amenorrea in pazienti trattate con ifosfamide. Inoltre è stata segnalata oligomenorrea con ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine. Il rischio di amenorrea permanente indotta da chemioterapia è maggiore nelle donne più mature. Le ragazze trattate con ifosfamide durante la prepubescenza possono sviluppare normalmente caratteristiche sessuali secondarie e avere cicli regolari. Ragazze trattate con ifosfamide durante la prepubescenza hanno successivamente concepito bambini. Le ragazze che hanno mantenuto la funzionalità ovarica dopo il completamento del trattamento presentano un rischio maggiore di sviluppare una menopausa prematura. Uomini Gli uomini trattati con ifosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia. La funzionalità sessuale e la libido rimangono generalmente inalterate in questi pazienti. I ragazzi trattati con ifosfamide durante la prepubescenza possono sviluppare normalmente caratteristiche sessuali secondarie ma possono avere oligospermia o azoospermia. Può manifestarsi atrofia testicolare a vari livelli. L’azoospermia può essere reversibile in alcuni pazienti sebbene la reversibilità possa avvenire anche alcuni anni dopo l’interruzione della terapia. Uomini trattati con ifosfamide hanno successivamente procreato. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, Sensibilità crociata In associazione con ifosfamide sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi. È stata segnalata sensibilità crociata tra agenti citotossici appartenenti alla famiglia delle ossazafosforine. Interferenza nella guarigione delle ferite L’ifosfamide può interferire con il normale processo di guarigione delle ferite. PRECAUZIONI Alopecia L’alopecia è un effetto della somministrazione di ifosfamide molto comune e dipendente dalla dose. L’alopecia indotta dalla chemioterapia può evolvere a calvizie. I capelli possono crescere nuovamente ma possono essere differenti per consistenza o colore. Nausea e vomito Per ridurre l’insorgenza di stomatite è necessario prestare particolare attenzione ad una completa igiene orale. Gli antiemetici devono essere somministrati per tempo al fine di ridurre la frequenza e la gravità dei fenomeni di nausea e vomito. Il consumo di alcool può aumentare la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia. Utilizzo in pazienti con insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale, soprattutto in quelli con insufficienza renale grave, una minore escrezione renale può risultare in un maggiore livello plasmatico dell’ifosfamide e dei suoi metaboliti. Questo può risultare in un aumento della tossicità (ad es. neurotossicità, nefrotossicità, ematotossicità) e deve essere tenuto in considerazione nel determinare la posologia per questi pazienti. Utilizzo in pazienti con insufficienza epatica L’insufficienza epatica, soprattutto se grave, può essere associata ad una diminuzione dell’attivazione dell’ifosfamide. Questo può alterare l’efficacia del trattamento con ifosfamide. Un basso livello di albumina sierica e l’insufficienza epatica sono inoltre considerati fattori di rischio per lo sviluppo di tossicità sul CNS. L’insufficienza epatica può aumentare la formazione di un metabolita che si ritiene possa causare o contribuire alla tossicità sul CNS e contribuire alla nefrotossicità. Questo deve essere tenuto in considerazione nel determinare la posologia e interpretare la risposta alla posologia scelta. L’abuso di alcool può aumentare il rischio di sviluppare una disfunzione epatica. Somministrazione paravenosa Poichè l’effetto citostatico dell’ifosfamide inizia solo dopo la sua attivazione a livello epatico, non esiste il rischio di un danno a carico dei tessuti nel caso di una somministrazione paravenosa accidentale di ifosfamide in soluzione. Tuttavia, in caso di stravaso, si raccomanda di interrompere immediatamente l’infusione, di aspirare la parte di soluzione travasata mediante l’introduzione in loco di un ago, di irrigare con soluzione fisiologica il tessuto in cui si è verificato lo stravaso e di immobilizzare l’estremità. Indagini diagnostiche I livelli ematici degli zuccheri devono essere regolarmente controllati nei pazienti diabetici al fine di correggere per tempo la terapia antidiabetica. Vedere paragrafo 4.5.