Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di erbe e della dieta, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin. I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un meccanismo. Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi). Al fine di ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento, consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza. Interazioni con il CYP450 Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono il CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. L’enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal CYP2C9, mentre l’enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4. • Gli inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di aumentare l’effetto (incremento dell’INR) del warfarin, aumentando l’esposizione al warfarin. • Gli induttori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l’effetto (diminuzione dell’INR) del warfarin, diminuendo l’esposizione al warfarin. Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento Sono presentati di seguito farmaci appartenenti a classi specifiche note per aumentare il rischio di sanguinamento. Poiché il rischio di sanguinamento viene aumentato quando tali medicinali sono somministrati in concomitanza con il warfarin, i pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali con il COUMADIN devono essere monitorati attentamente. • Anticoagulanti • Antiaggreganti piastrinici • Trombolitici • Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) • Inibitori della ricaptazione della serotonina Antibiotici e antifungini Sono stati riportati casi di modificazioni dell’INR in pazienti in trattamento con warfarin e antibiotici o antifungini, ma studi di farmacocinetica clinica non hanno mostrato effetti consistenti di tali agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin. L’INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con COUMADIN. Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K. Farmaci che influenzano l’INR I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare un aumento dei valori di INR includono:
| Classe Farmacologica | Farmaco Specifico Riportato |
| Sistema cardiovascolare |
| Antiaritmici | |
| classe Ia | chinidina |
| classe Ic | propafenone |
| classe III | amiodarone |
| Agenti antiipertensivi agenti betabloccanti | propranololo |
| Antitrombotici antiaggreganti | |
| Tienopiridine | prasugrel, ticlopidina |
| antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa | abciximab, tirofiban |
| anticoagulanti eparinici | eparina |
| inibitori diretti della trombina | argatroban, bivalirudina, desirudina, lepirudina |
| trombolitici | streptochinasi, alteplasi |
| Diuretici derivati dell’acido arilossiacetico | acido etacrinico, acido tienilico |
| Vasodilatatori periferici derivati della purina | pentossifillina |
| Vasodilatatori | benziodarone |
| Agenti modificanti i livelli di lipidi | |
| fibrati inibitori della HMG CoA reduttasi | bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina |
| altri | ezetimibe |
| Sistema gastrointestinale |
| Antiacidi antagonisti dei recettori | |
| H2 inibitori della pompa protonica | |
| Colelitolitici | cimetidina, ranitidina |
| Agenti procinetici | esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, |
| Agenti antiinfiammatori intestinali | pantoprazolo, rabeprazolo chenodiolo cisapride olsalazina |
| Sistema muscoloscheletrico |
| Agenti antigotta inibitori della produzione dell’acido urico uricosurici | allopurinolo benzbromarone, sulfinpirazone |
| Sistema nervoso |
| Antidepressivi inibitori della monoamino ossidasi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina | desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina viloxazina, trazodone |
| Antiepilettici derivati degli acidi grassi derivati dell’idantoina | acido valproico, valproato fosfenitoina, fenitoina |
| Agenti anti-Parkinson agenti dopaminergici | entacapone, tolcapone, ropinirolo |
| Agenti anti demenza | ginkgo biloba, memantina, metilfenidato |
| Stimolanti del sistema nervoso centrale | cloralio idrato |
| Ipnotici aldeidi e derivati del piperidindione | glutetimide |
| Sistema respiratorio |
| Terapie delle malattie ostruttive delle vie aeree antagonisti del recettore dei leucotrieni | zafirlukast |
| Soppressori della tosse alcaloidi oppiacei e derivati altri | noscapina oxolamina |
| Sistema endocrino |
| Corticosteroidi glucocorticoidi | desametasone, metilprednisolone, prednisone |
| Ormoni sessuali estrogeni antiestrogeni progestinici androgeni antiandrogeni antigonadotropine steroidi anabolizzanti | tibolone tamoxifene, toremifene medrossiprogesterone, megestrolo testosterone bicalutamide, flutamide, nilutamide danazolo metandienone, oxandrolone ossimetanolone, stanozololo |
| Antidiabetici incretino-mimetici | exenatide |
| Agenti iperglicemici | glucagone |
| Terapie tiroidee | |
| ormoni tiroidei | levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei |
| agenti antitiroidei | metimazolo, propiltiouracile |
| Sistema genitourinario |
| Antispasmodici urinari | tolterodina |
| Farmaci per l’ipertrofia prostatica benigna antagonisti dell’adrenorecettore alfa | tamsulosin |
| Sistema immunitario |
| Immunosoppressori selettivi | leflunomide |
| Infezioni |
| Antibatterici | amoxicillina, benzilpenicillina, penicillina G, piperacillina, |
| penicilline | ticarcillina |
| cefalosporine | cefaclor, cefamandolo, cefazolina, cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam, cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina neomicina ciprofloxacina, levofloxacina, acido nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina sulfadossina, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametoxazolo/ trimetoprim, sulfisoxazolo acido aminosalicilico, isoniazide cloramfenicolo vancomicina clindamicina miconazolo econazolo, fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo proguanil metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo chinina delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina atazanavir, ritonavir |
| tetracicline |
| macrolidi |
| aminoglicosidi chinoloni |
| sulfonamidi |
| agenti anti tubercolosi amfenicoli glicoproteine lincosamidi |
| Antimicotici derivati dell’imidazolo derivati del triazolo |
| Antiparassitari biguanidi derivati del nitroimidazolo metanolchinoloni |
| Antivirali inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi |
| Infiammazione e dolore |
| Analgesici | acetaminofene (paracetamolo) aspirina (acido acetilsalicilico), diflunisal propoxifene, tramadolo |
| anilidi acido salicilico e derivati oppioidi |
| Antiinfiammatori non steroidei | diclofenac, indometacina, ketorolac, sulindac fenoprofene, |
| derivati dell’acido acetico derivati | ibuprofene, chetoprofene, naproxene, oxaprozin celecoxib, |
| dell’acido propionico coxib | etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib |
| fenamati oxicam altri | acido mefenamico, acido meclofenamico lornoxicam, piroxicam glucosamina |
| Classe Farmacologica | Farmaco Specifico Riportato |
| Antineoplastici |
| Agenti alchilanti analoghi dell’azotoiprite derivati del platino | |
| Antimetaboliti analoghi delle pirimidine | ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino |
| Inibitori dei microtubuli tassani | capecitabina, fluorouracile, tegafur |
| Anticorpi monoclonali | paclitaxel trastuzumab etoposide |
| Inibitori della topoisomerasi | erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib |
| Inibitori della tirosinchinasi | romidepsin, vorinostat |
| Altri | |
| Vaccini |
| | vaccino antiinfluenzale |
| Vitamine |
| | vitamina E |
| Altri |
| | alcol, cloruro di benzetonio, disulfiram, metil salicilato unguento, trolamina salicilato unguento, orlistat |
I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare una diminuzione dei valori di INR includono:
| Sistema cardiovascolare |
| Antiaritmici classe | |
| Ia | disopiramide |
| Diuretici antagonisti dell’aldosterone | |
| sulfonamidi | spironolattone clortalidone |
| Agenti modificanti i livelli di lipidi sequestranti degli acidi biliari | colesevelam, colestiramina |
| Agenti antiipertensivi dell’arteria polmonare | bosentan |
| Altri | ubichinone (ubidecarenone) |
| Sistema gastrointestinale |
| Antiacidi antagonisti dei recettori H2 altri | ranitidina sucralfato |
| Antiemetici antagonisti dell’NK1 | aprepitant, fosaprepitant |
| Sistema nervoso |
| Antidepressivi altri | trazodone |
| Antiepilettici barbiturici e derivati carbossimidi idantoine | fenobarbital, primidone carbamazepina fenitoina aloperidolo clordiazepossido |
| Antipsicotici butirrofenoni |
| Ansiolitici benzodiazepine |
| Ipnotici barbiturici | butobarbital, pentobarbital, secobarbital |
| Sistema endocrino |
| Corticosteroidi glucocorticoidi | cortisone, prednisone |
| Ormoni sessuali contraccettivi orali modulatori selettivi degli estrogeni | contraccettivi orali contenenti estrogeno lasofoxifene, raloxifene |
| Terapie tiroidee agenti antitiroidei | metimazolo, propiltiouracile |
| Ormoni pituitari ACTH | corticotropina |
| Inibitori di enzima | Aminoglutetimide |
| Sistema immunitario |
| Immunostimolanti interferoni | peginterferon alfa-2b |
| Immunosoppressori inibitori calcineurinici altri | ciclosporina azatioprina |
| Infezioni |
| Antibatterici penicilline agenti anti tubercolosi | dicloxacillina, nafcillina rifampicina, rifapentina |
| Antimicotici antibiotici | griseofulvina |
| Antivirali nucleosidi e nucleotidi inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi | ribavirina efavirenz, nevirapina darunavir, ritonavir |
| Infiammazione e dolore |
| Antiinfiammatori non steroidei | |
| altri | glucosamina |
| Antineoplastici |
| Agenti alchilanti | ciclofosfamide |
| Antimetaboliti | mercaptopurina |
| Altri | mitotano |
| Vitamine |
| | vitamina C |
| vitamina K |
| Altri |
| | alcol, etretinato, isotretinoina |
Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a COUMADIN. Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutano il potenziale per le interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra le preparazioni a base di erbe e COUMADIN. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione di medicinali a base di erbe, la quantità di sostanza attiva può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull’azione anticoagulante. Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l’aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l’effetto di COUMADIN (ad esempio il coenzima Q
, l’erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con COUMADIN attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, idraste, erba di San Giovanni). La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell’INR qualora venga iniziata o sospesa l’assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe. Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.
Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K.
Contiene cumarinici e salicilati.
Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche.
Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche.
Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche. L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta. Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.
