Profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di erbe e della dieta, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin. I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un meccanismo. Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi). Al fine di ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento, consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza. Interazioni con il CYP450 Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono il CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. L’enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal CYP2C9, mentre l’enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4. • Gli inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di aumentare l’effetto (incremento dell’INR) del warfarin, aumentando l’esposizione al warfarin. • Gli induttori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l’effetto (diminuzione dell’INR) del warfarin, diminuendo l’esposizione al warfarin. Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento Sono presentati di seguito farmaci appartenenti a classi specifiche note per aumentare il rischio di sanguinamento. Poiché il rischio di sanguinamento viene aumentato quando tali medicinali sono somministrati in concomitanza con il warfarin, i pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali con il COUMADIN devono essere monitorati attentamente. • Anticoagulanti • Antiaggreganti piastrinici • Trombolitici • Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) • Inibitori della ricaptazione della serotonina Antibiotici e antifungini Sono stati riportati casi di modificazioni dell’INR in pazienti in trattamento con warfarin e antibiotici o antifungini, ma studi di farmacocinetica clinica non hanno mostrato effetti consistenti di tali agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin. L’INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con COUMADIN. Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K. Farmaci che influenzano l’INR I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare un aumento dei valori di INR includono:

Classe Farmacologica	Farmaco Specifico Riportato
Sistema cardiovascolare
Antiaritmici
classe Ia	chinidina
classe Ic	propafenone
classe III	amiodarone
Agenti antiipertensivi agenti betabloccanti	propranololo
Antitrombotici antiaggreganti
Tienopiridine	prasugrel, ticlopidina
antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa	abciximab, tirofiban
anticoagulanti eparinici	eparina
inibitori diretti della trombina	argatroban, bivalirudina, desirudina, lepirudina
trombolitici	streptochinasi, alteplasi
Diuretici derivati dell’acido arilossiacetico	acido etacrinico, acido tienilico
Vasodilatatori periferici derivati della purina	pentossifillina
Vasodilatatori	benziodarone
Agenti modificanti i livelli di lipidi
fibrati inibitori della HMG CoA reduttasi	bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina
altri	ezetimibe
Sistema gastrointestinale
Antiacidi antagonisti dei recettori
H2 inibitori della pompa protonica
Colelitolitici	cimetidina, ranitidina
Agenti procinetici	esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo,
Agenti antiinfiammatori intestinali	pantoprazolo, rabeprazolo chenodiolo cisapride olsalazina
Sistema muscoloscheletrico
Agenti antigotta inibitori della produzione dell’acido urico uricosurici	allopurinolo benzbromarone, sulfinpirazone
Sistema nervoso
Antidepressivi inibitori della monoamino ossidasi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina	desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina viloxazina, trazodone
Antiepilettici derivati degli acidi grassi derivati dell’idantoina	acido valproico, valproato fosfenitoina, fenitoina
Agenti anti-Parkinson agenti dopaminergici	entacapone, tolcapone, ropinirolo
Agenti anti demenza	ginkgo biloba, memantina, metilfenidato
Stimolanti del sistema nervoso centrale	cloralio idrato
Ipnotici aldeidi e derivati del piperidindione	glutetimide
Sistema respiratorio
Terapie delle malattie ostruttive delle vie aeree antagonisti del recettore dei leucotrieni	zafirlukast
Soppressori della tosse alcaloidi oppiacei e derivati altri	noscapina oxolamina
Sistema endocrino
Corticosteroidi glucocorticoidi	desametasone, metilprednisolone, prednisone
Ormoni sessuali estrogeni antiestrogeni progestinici androgeni antiandrogeni antigonadotropine steroidi anabolizzanti	tibolone tamoxifene, toremifene medrossiprogesterone, megestrolo testosterone bicalutamide, flutamide, nilutamide danazolo metandienone, oxandrolone ossimetanolone, stanozololo
Antidiabetici incretino-mimetici	exenatide
Agenti iperglicemici	glucagone
Terapie tiroidee
ormoni tiroidei	levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei
agenti antitiroidei	metimazolo, propiltiouracile
Sistema genitourinario
Antispasmodici urinari	tolterodina
Farmaci per l’ipertrofia prostatica benigna antagonisti dell’adrenorecettore alfa	tamsulosin
Sistema immunitario
Immunosoppressori selettivi	leflunomide
Infezioni
Antibatterici	amoxicillina, benzilpenicillina, penicillina G, piperacillina,
penicilline	ticarcillina
cefalosporine	cefaclor, cefamandolo, cefazolina, cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam, cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina neomicina ciprofloxacina, levofloxacina, acido nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina sulfadossina, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametoxazolo/ trimetoprim, sulfisoxazolo acido aminosalicilico, isoniazide cloramfenicolo vancomicina clindamicina miconazolo econazolo, fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo proguanil metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo chinina delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina atazanavir, ritonavir
tetracicline
macrolidi
aminoglicosidi chinoloni
sulfonamidi
agenti anti tubercolosi amfenicoli glicoproteine lincosamidi
Antimicotici derivati dell’imidazolo derivati del triazolo
Antiparassitari biguanidi derivati del nitroimidazolo metanolchinoloni
Antivirali inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi
Infiammazione e dolore
Analgesici	acetaminofene (paracetamolo) aspirina (acido acetilsalicilico), diflunisal propoxifene, tramadolo
anilidi acido salicilico e derivati oppioidi
Antiinfiammatori non steroidei	diclofenac, indometacina, ketorolac, sulindac fenoprofene,
derivati dell’acido acetico derivati	ibuprofene, chetoprofene, naproxene, oxaprozin celecoxib,
dell’acido propionico coxib	etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib
fenamati oxicam altri	acido mefenamico, acido meclofenamico lornoxicam, piroxicam glucosamina
Classe Farmacologica	Farmaco Specifico Riportato
Antineoplastici
Agenti alchilanti analoghi dell’azotoiprite derivati del platino
Antimetaboliti analoghi delle pirimidine	ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino
Inibitori dei microtubuli tassani	capecitabina, fluorouracile, tegafur
Anticorpi monoclonali	paclitaxel trastuzumab etoposide
Inibitori della topoisomerasi	erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib
Inibitori della tirosinchinasi	romidepsin, vorinostat
Altri
Vaccini
	vaccino antiinfluenzale
Vitamine
	vitamina E
Altri
	alcol, cloruro di benzetonio, disulfiram, metil salicilato unguento, trolamina salicilato unguento, orlistat

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare una diminuzione dei valori di INR includono:

Sistema cardiovascolare
Antiaritmici classe
Ia	disopiramide
Diuretici antagonisti dell’aldosterone
sulfonamidi	spironolattone clortalidone
Agenti modificanti i livelli di lipidi sequestranti degli acidi biliari	colesevelam, colestiramina
Agenti antiipertensivi dell’arteria polmonare	bosentan
Altri	ubichinone (ubidecarenone)
Sistema gastrointestinale
Antiacidi antagonisti dei recettori H2 altri	ranitidina sucralfato
Antiemetici antagonisti dell’NK1	aprepitant, fosaprepitant
Sistema nervoso
Antidepressivi altri	trazodone
Antiepilettici barbiturici e derivati carbossimidi idantoine	fenobarbital, primidone carbamazepina fenitoina aloperidolo clordiazepossido
Antipsicotici butirrofenoni
Ansiolitici benzodiazepine
Ipnotici barbiturici	butobarbital, pentobarbital, secobarbital
Sistema endocrino
Corticosteroidi glucocorticoidi	cortisone, prednisone
Ormoni sessuali contraccettivi orali modulatori selettivi degli estrogeni	contraccettivi orali contenenti estrogeno lasofoxifene, raloxifene
Terapie tiroidee agenti antitiroidei	metimazolo, propiltiouracile
Ormoni pituitari ACTH	corticotropina
Inibitori di enzima	Aminoglutetimide
Sistema immunitario
Immunostimolanti interferoni	peginterferon alfa-2b
Immunosoppressori inibitori calcineurinici altri	ciclosporina azatioprina
Infezioni
Antibatterici penicilline agenti anti tubercolosi	dicloxacillina, nafcillina rifampicina, rifapentina
Antimicotici antibiotici	griseofulvina
Antivirali nucleosidi e nucleotidi inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi	ribavirina efavirenz, nevirapina darunavir, ritonavir
Infiammazione e dolore
Antiinfiammatori non steroidei
altri	glucosamina
Antineoplastici
Agenti alchilanti	ciclofosfamide
Antimetaboliti	mercaptopurina
Altri	mitotano
Vitamine
	vitamina C
	vitamina K
Altri
	alcol, etretinato, isotretinoina

Preparazioni a base di erbe e cibi Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a COUMADIN. Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutano il potenziale per le interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra le preparazioni a base di erbe e COUMADIN. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione di medicinali a base di erbe, la quantità di sostanza attiva può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull’azione anticoagulante. Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l’aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l’effetto di COUMADIN (ad esempio il coenzima Q₁₀, l’erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con COUMADIN attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, idraste, erba di San Giovanni). La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell’INR qualora venga iniziata o sospesa l’assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe. Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.

Preparazioni a base di erbe che contengono cumarinici con un potenziale effetto anticoagulante
Agrimoniaa	Sedano	Passiflora
Angelica cinese (Angelica sinensis)	Camomilla (tedesca e romana)	Frassino spinoso (settentrionale)
Anice	Tarassaco d	Quassia
Arnica	Fieno greco	Trifoglio rosso
Asafoetida (Ferula assa-foetida)	Ippocastano	Trifoglio dolce
Trifoglio d’acqua (Menyanthes trifoliata) b	Rafano	Asperula (Asperula odorata)
	Liquiriziad
Boldo	Olmaria (Filipendula ulmaria) b	Dipteryx odorata
Buchu (Agathosma Betulina)	Ortica
Capsicoc
Cassiad
Varie preparazioni a base di erbe con proprietà anticoagulanti
Fucus vesiculosus	Pau d’Arco
Preparazioni a base di erbe che contengono salicilati e/o hanno proprietà antipiastriniche
Agrimoniaa	Mirtillo rosso	Olmaria (Filipendula ulmaria) b
Pioppo tremulo	Tarassacod	Policosanolo
Cimicifuga rubifolia	Partenio (Tanacetum parthenium)	Tamarindo
Trifoglio d’acqua (Menyanthes trifoliata) b	Aglioe	Salice
Cassiad	Ginger	Tè del Canada
Chiodo di garofano	Ginkgo biloba	Millefoglie
	Ginseng (Panax spp)e
	Liquiriziad
Preparazioni a base di erbe con proprietà fibrinolitiche
Bromelina	Aglioe
Capsicoc Salvia miltiorrhiza	Ginseng (Panax spp)e
Preparazioni a base di erbe con proprietà coagulanti
Alfa-alfa (Medicago sativa) Agrimoniaa	Ortaggi verdi (broccoli, cavoli, spinaci, cime di rapa e cavoletti di Bruxelles)	Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

^a Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K. ^b Contiene cumarinici e salicilati. ^c Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche. ^d Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche. ^e Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche. L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta. Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Principio attivo: warfarin sodico 5 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1