Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di questo rischio il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico Lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi potenzialmente fatale è richiesta la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 3 che segue riassume l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi1

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona2 di osservazione
settimane 0-18	32,0
settimane 19-52	2,3
settimane 53 e oltre	1,8

1 Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. 2 Il valore tempo-persona è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 settimane-persona possono essere osservate in 1000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione e capogiri. Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi hanno più probabilità di verificarsi quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tali casi, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con clozapina, può verificarsi delirium. Molto raramente è stata segnalata discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’entità della titolazione della dose. Con clozapina è stato segnalato casi di collasso circolatorio in seguito a profonda ipotensione, in particolare associato a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici, compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T, che si sono normalizzate dopo la sospensione della clozapina. Il significato clinico di queste alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli sopra indicati sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina. Patologie vascolari: Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie: Molto raramente si sono verificati depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali: Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente il trattamento con clozapina è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari: Possono verificarsi aumenti transitori asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali: Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sono stati segnalati casi molto rari di priapismo. Patologie sistemiche: Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella che segue (Tabella 4) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 4: Stima della frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune:	Agranulocitosi
Raro:	Anemia
Molto raro:	Trombocitopenia, trombocitemia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Angioedema*, vasculite leucocitoclastica *
Patologie endocrine
Non nota:	Pseudofeocromocitoma*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	Aumento di peso
Raro:	Diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio
Molto raro:	Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici
Comune:	Disartria
Non comune:	Disfemia
Raro:	Agitazione, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Sonnolenza/sedazione, capogiri
Comune:	Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremori, rigidità, cefalea
Non comune:	Sindrome neurolettica maligna
Raro:	Confusione, delirium
Molto raro:	Discinesia tardiva, comportamenti ossessivo/compulsivi
Non nota:	Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento) *, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*
Patologie dell’occhio
Comune:	Visione offuscata
Patologie cardiache
Molto comune:	Tachicardia
Comune:	Alterazioni elettrocardiografiche
Raro:	Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico
Molto raro:	Cardiomiopatia, arresto cardiaco
Non nota:	Infarto del miocardio che può risultare fatale*, dolore toracico/angina pectoris*
Patologie vascolari
Comune:	Sincope, ipotensione posturale, ipertensione
Raro:	Tromboembolia
Non nota:	Tromboembolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro:	Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono risultare fatali
Molto raro:	Depressione respiratoria/arresto respiratorio
Non nota:	Congestione nasale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Stipsi, ipersalivazione
Comune:	Nausea, vomito, anoressia, bocca secca
Raro:	Disfagia
Molto raro:	Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide
Non nota:	Diarrea*, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*
Patologie epatobiliari
Comune:	Enzimi epatici elevati
Raro:	Pancreatite, epatite, ittero colestatico
Molto raro:	Necrosi epatica fulminante
Non nota:	Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che portano a conseguenze pericolose per la vita come danno al fegato (epatico, colestatico e misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:	Reazioni cutanee
Non nota:	Disturbi della pigmentazione*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota:	Debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico*
Patologie renali e urinarie
Comune:	Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
Molto raro:	Nefrite interstiziale
Non nota:	Insufficienza renale*, enuresi notturna*
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Non nota:	Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro:	Priapismo
Non nota:	Eiaculazione retrograda*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Ipertermia benigna, disturbi della sudorazione/regolazione della temperatura, febbre, affaticamento
Molto raro:	Morte improvvisa inspiegabile
Esami diagnostici
Raro	CPK aumentata
* Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura

Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e di prolungamento dell’intervallo QT che possono essere associati a torsioni di punta, sebbene non ci sia alcuna relazione causale definitiva con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.