Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitato ai pazienti: · affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) · con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili (ANC) ≥ 2000/mm³ (≥ 2,0x10⁹/l), e nei quali la conta dei leucociti (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con clozapina (vedere paragrafo 4.4). Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite Clozapina è associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. L’aumento del rischio di miocardite è maggiore nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti a clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Schizofrenia resistente al trattamento CLOZAPINA DOC Generici è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson CLOZAPINA DOC Generici è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazioni per l’uso concomitante Sostanze note perché potenzialmente in grado di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a CLOZAPINA DOC Generici (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a CLOZAPINA DOC Generici, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3).L’alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina, a causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni incluso l’aggiustamento della dose Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa- adrenergica, e invertire l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeni e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione dei contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande contenenti caffeina è necessario modificare la dose di clozapina. In caso si smetta di fumare improvvisamente, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando a un maggior rischio di effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni L’uso concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma gravi, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 che segue. La lista non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni più comuni tra clozapina e altri medicinali

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo (es. carbamazepina, cloramfenicolo), sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d’azione	Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo.	Clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3).
Benzodiazepine	L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.	Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Le segnalazioni suggeriscono che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici	Clozapina potenzia l’azione di queste sostanze tramite la sua attività anticolinergica additiva.	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anti-colinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione.
Antipertensivi	Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di queste sostanze tramite i suoi effetti simpaticomimetici antagonisti.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione della dose.
Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine	Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verificano depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance cognitiva e motoria.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.
Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina)	Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze a causa dello spiazzamento dalle proteine plasmatiche.	I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste ultime aggiustate se necessario.
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina al regime con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina.	Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio	L’uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppo di sindrome neurolettica maligna (SNM).	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina.	Si deve considerare una potenziale efficacia ridotta della clozapina.
Sostanze che inibiscono il CYP1A2 come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina.	Possibilità di aumento degli effetti avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto potrebbe verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

25 mg: ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 100 mg: ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. Eccipiente(i) con effetti noti: Lattosio: 25 mg: ogni compressa contiene 46 mg di lattosio. 100 mg: ogni compressa contiene 182 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.