Schizofrenia resistente al trattamento Il trattamento con clozapina è indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson Il trattamento con clozapina è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazioni per l’uso concomitante di clozapina con altri farmaci Clozapina non deve essere usato in concomitanza con sostanze che abbiano la capacità potenziale di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). Clozapina non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), poiché non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). Non si deve assumere alcool in concomitanza con clozapina perché potrebbe potenziarne l’effetto sedativo. Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi) Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci con azione depressiva del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altri agenti psicotropi, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario usare cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il sistema respiratorio. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa-adrenergica e invertire l’effetto ipertensivo dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note come inibitori dell’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), perazina e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, quali la fluvoxamina. Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in misura minore, la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Analogamente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (limitatamente al progesterone da solo e alle combinazioni di estrogeni e progesterone) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Perciò l’inizio o la sospensione di un trattamento con contraccettivi ormonali, può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in accordo con le necessità mediche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare il dosaggio di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di un’interazione tra citalopram e clozapina, che possono aumentare il rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di tale interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note come induttori degli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note come induttori dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tenere conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altro La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti ad interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze note come inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo I_C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, occorre cautela quando clozapina viene prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 sotto riportata. (La lista non è esaustiva). Tabella 2: Interazioni più frequenti tra clozapina e altri medicinali

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. co-trimoxazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e anti-psicotici depot parenterali a lunga durata d’azione.	Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo.	Clozapina non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni".)
Benzodiazepine	L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.	Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi agenti contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso occorrono più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi a una terapia consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici	Clozapina potenzia l’azione di questi agenti tramite la sua attività anti-colinergica additiva.	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo antico-linergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione
Antipertensivi	Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di questi agenti tramite la sua azione antagonista simpaticomimetica.	Si raccomanda cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione.
Alcool, inibitori delle mono-amino-ossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine	Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verifica un’additiva depressione del SNC e un’interferenza sulle performance motoria e cognitiva.	Si raccomanda cautela quando clozapina è usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari.
Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina)	Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche.	I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze e le dosi di questi ultimi aggiustate se necessario.
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina alla terapia con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina.	Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio	L’uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppare una sindrome neurolettica maligna (SNM).	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il CYP1A2 (Es. omeprazolo).	L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina.	Si deve tenere in considerazione la possibilità di riduzione di efficacia di clozapina.
Sostanze che inibiscono il CYP1A2 (es. fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina) perazina o contraccettivi ormonali CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19).	L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina.	Si deve tenere in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati. È richiesta attenzione anche quando si interrompono i medicinali concomitanti che inibiscono il CYP1A2 o CYP3A4, poiché possono diminuire i livelli di clozapina. L’effetto dell’inibizione del CYP2C19 può essere minima.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 48 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 50 mg di clozapina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 96 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 192 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.