Approssimativamente il 15% dei pazienti ha la probabilità di sperimentare effetti indesiderati. Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse può dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata della terapia, così come da patologie o terapie concomitanti. Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è una depressione della funzionalità del midollo osseo, dose–correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia. La leucopenia può insorgere in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Le altre manifestazioni della depressione midollare, quali la trombocitopenia, l’anemia, la macrocitosi o mutamenti del midollo osseo in senso megaloblastico insorgono meno frequentemente. I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono riassunti nella seguente tabella. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), compresi i casi isolati.

Infezioni ed infestazioni	Molto comuni	Nel 20% dei pazienti con omotrapianto (RH) renale
	Comuni	Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale
	Non comuni	In < 1% dei pazienti con artrite reumatoide (RA)
Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi)	Comuni	In una percentuale fino al 2,8% dei pazienti con omotrapianto renale (in frequenza decrescente): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfoma non–Hodgkin, carcinoma della cervice, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare.
	Rari	neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ (vedere paragrafo 4.4).
	Molto rari	Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplasiche
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni	Leucopenia
		• in >50% dei pazienti con omotrapianto renale (significativa nel 16%)
		• nel 28% dei pazienti con artrite reumatoide
		– nel 15% dei pazienti con Malattia di Crohn.
	Comuni	Trombocitopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con artrite reumatoide.
	Rari	Granulocitopenia, pancitopenia ed anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.
Disturbi del sistema immunitario	Non comuni	Reazioni di ipersensibilità compresi malessere generale, ipotensione, vertigini, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, rigidità, brividi, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento di enzimi epatici.
	Molto rari	Reazioni di ipersensibilità con esito letale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.	Rari	Polmonite interstiziale (reversibile).
Patologie gastrointestinali	Molto comuni	Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nei pazienti con artrite reumatoide)
	Comuni	Pancreatite (0,2–8% molto comunemente nei trapianti d’organo e nei pazienti con Malattia di Crohn)
	Non comuni	Steatorrea. Diarrea.
	Rari	Ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi o perforazione. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si riscontrano solo dopo il trapianto. La loro eziologia non è chiara. Comunque può giocare un ruolo il trattamento concomitante con steroidi.
Patologie epatobiliari	Comuni	Disfunzione epatica. Diverse patologie comprendenti colestasi, colangite distruttiva, dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, iperplasia rigenerativa nodulare nel 3–10% dei casi di omotrapianto renale.
	Non comuni	Epatotossicità insorgente in <1% dei pazienti con omotrapianto renale
	Rari	Malattia epatica veno–occlusiva che mette in pericolo di vita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Poco comuni	Alopecia

Tumori benigni, maligni e non specificati L’immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita delle purine, aumenta il rischio di tumori maligni nell’uomo. Reports di tumori maligni sono stati riportati in post–trapianto e linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Sia nell’uso dopo il trapianto, sia in relazione alle altre indicazioni, sussiste un aumento del rischio di sviluppare tumori. Comunque, le dosi sono solitamente molto alte per l’indicazione correlata ai trapianti. Quindi, il rischio di sviluppo di neoplasie è più elevato quando il farmaco viene utilizzato nei pazienti trapiantati rispetto al suo utilizzo nelle altre indicazioni, sebbene il tipo di tumore non differisca in base alle indicazioni di utilizzo del farmaco. I tumori insorgono tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o dall’irradiazione naturale). Patologie del sistema emolinfopoietico La deficienza di TMPT, l’insufficienza epatica e renale costituiscono fattori predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina. Sebbene gli effetti indesiderati a livello ematopoietico insorgano più frequentemente all’inizio del trattamento con azatioprina, sono state riportati anche effetti ad esordio tardivo. Si raccomanda perciò un accurato monitoraggio ematologico anche nei pazienti stabilmente in terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario Nel caso di una reazione di ipersensibilità, l’azatioprina va sospesa immediatamente e va istituita una terapia di supporto circolatorio che, se condotta in modo appropriato, consente il recupero completo nella maggioranza dei casi. Dopo una reazione di ipersensibilità al prodotto, l’azatioprina non deve essere nuovamente somministrata. Patologie gastrointestinali I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante l’assunzione dell’azatioprina in dosi divise e/o durante i pasti. Va ricordato che una esacerbazione della diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) può essere correlata all’uso di azatioprina. Patologie epatobiliari È stata descritta una malattia epatica veno–occlusiva, rara ma che può mettere in pericolo di vita, durante la somministrazione cronica dell’azatioprina, soprattutto nei pazienti trapiantati. In casi occasionali la sospensione dell’azatioprina consente un recupero temporaneo o permanente del fegato sia a livello istologico sia a livello sintomatologico. La colestasi e il peggioramento della funzionalità epatica sono solitamente reversibili con la sospensione della terapia con azatioprina. Patologie e del tessuto sottocutaneo Talvolta, è stata descritta perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Nella maggioranza dei casi questo sintomo scompare spontaneamente nonostante la prosecuzione della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.