LOPINAVIR RITONAV AC 120CPR200 -Interazioni
Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforma CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Lopinavir e Ritonavir Accord a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3). Lopinavir e Ritonavir Accord ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 E CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati. I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti avversi sono elencati nel paragrafo 4.3. Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando lopinavir/ritonavir capsule, formulazione che dà un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg. Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e medicinali non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Tabella interazioni Le interazioni tra Lopinavir e Ritonavir Accord e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con "TID"). Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).
| Medicinale Co-somministrato per area terapeutica | Effetti sui livelli di medicinale Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione Meccanismo di interazione | Raccomandazione clinica circa la co-somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord | ||
| Agenti Antiretrovirali | ||||
| Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs) | ||||
| Stavudina, Lamivudina | Lopinavir: ↔ | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| Abacavir, Zidovudina | Abacavir, Zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Non è noto il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di abacavir e zidovudina. | ||
| Tenofovir, 300 mg QD | Tenofovir: | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali. | ||
| AUC: ↑ 32% | ||||
| Cmax : ↔ | ||||
| Cmin : ↑51% | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) | ||||
| Efavirenz, 600 mg QD | Lopinavir: AUC: ↓ 20% | Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz. | ||
| Cmax : ↓ 13% | ||||
| Cmin : ↓ 42% | ||||
| Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) | Lopinavir: ↔ (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo) | |||
| Nevirapina, 200 mg BID | Lopinavir: AUC: ↓ 27% | Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina. | ||
| Cmax : ↓ 19% | ||||
| Cmin : ↓ 51% | ||||
| Etravirina (Lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID) | Etravirina: | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| AUC: ↓ 35% | ||||
| Cmin: ↓ 45% | ||||
| Cmax: ↓ 30% | ||||
| Lopinavir: | ||||
| AUC: ↔ | ||||
| Cmin: ↓ 20% | ||||
| Cmax: ↔ | ||||
| Rilpivirina (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) | Rilpivirina: | L’uso concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con rilpivirina causa un incremento nel plasma della concentrazione di rilpivirina, ma non è richiesto l’aggiustamento della dose. | ||
| AUC: ↑ 52% | ||||
| Cmin: ↑ 74% | ||||
| Cmax: ↑ 29% | ||||
| Lopinavir: | ||||
| AUC: ↔ | ||||
| Cmin: ↓ 11% | ||||
| Cmax: ↔ | ||||
| (inibizione dell’enzima CYP3A) | ||||
| HIV CCR5 - antagonista | ||||
| Maraviroc | Maraviroc: | La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg due volte al giorno durante la co somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg due volte al giorno. | ||
| AUC: ↑ 295% | ||||
| Cmax: ↑ 97% | ||||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | ||||
| Inibitore dell’integrasi | ||||
| Raltegravir | Raltegravir: | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| AUC: ↔ | ||||
| Cmax: ↔ | ||||
| C12: ↓ 30% | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata. | ||||
| Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) | Fosamprenavir: le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte. | La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pretrattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con amprenavir. | ||
| Indinavir, 600 mg BID | Indinavir: | Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite. | ||
| AUC: ↔ | ||||
| Cmin: ↑ 3.5-fold | ||||
| Cmax: ↓ | ||||
| (relativa a indinavir 800 mg TID da solo) | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| (relativa al confronto storico) | ||||
| Saquinavir 1000 mg BID | Saquinavir: ↔ | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) | Lopinavir: | La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata. | ||
| AUC: ↓ 55% | ||||
| Cmin: ↓ 70% | ||||
| Cmax: ↓ 47% | ||||
| Antiacidi | ||||
| Omeprazolo (40 mg QD) | Omeprazolo: ↔ | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Ranitidina (150 mg dose singola) | Ranitidina: ↔ | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1 | ||||
| Alfuzosina | Alfuzosina: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina. | La concomitante somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione. | ||
| Analgesici | ||||
| Fentanil | Fentanil: aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanil è somministrato in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||
| Antianginosi | ||||
| Ranolazina | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare. | La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Antiaritmici | ||||
| Amiodarone, Dronedarone | Amiodarone, Dronedarone: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinvir e Ritonavir Accord. | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse. | ||
| Digossina | Digossina: le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp. | In caso di somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Lopinavir e Ritonavir Accord determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità. | ||
| Bepridil, lidocaina sistemica e chinidina | Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Lopinavir e Ritonavir Accord. | Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale. | ||
| Antibiotici | ||||
| Claritromicina | Claritromicina: moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir | Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti con funzione epatica o renale compromessa. | ||
| Agenti antitumorali | ||||
| Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno) | Afatinib: | Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di afatinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse ad afatinib. | ||
| AUC: ↑ | ||||
| Cmax: ↑ | ||||
| Il grado di aumento dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. A causa della BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno /ABCG2) e dell’inibizione acuta di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||||
| Ceritinib | Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di CYP3A e P-gp da parte di lopinavir/ ritonavir. | Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di ceritinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse a ceritinib. | ||
| La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina | La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali. | ||
| Venetoclax | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir /ritonavir | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando cosomministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax. | ||
| Anticoagulanti | ||||
| Warfarin | Warfarin: le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord a causa dell’induzione del CYP2C9. | Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). | ||
| Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno) | Rivaroxaban: | La co-somministrazione di rivaroxaban e Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafo 4.4). | ||
| AUC: ↑ 153% | ||||
| Cmax: ↑ 55% | ||||
| A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir. | ||||
| Vorapaxar | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | La co-somministrazione di vorapaxar con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle carattersitiche del Prodotto di vorapaxar). | ||
| Antiepilettici | ||||
| Fenitoina | Fenitoina: le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina. | Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in combinazione con fenitoina. | ||
| Carbamazepina e fenobarbitale | Carbamazepina: le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale. | Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con carbamazepina e fenobarbitale. | ||
| Lamotrigina e Valproato | Lamotrigina: | I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Lopinavir e Ritonavir Accord e l’acido valproico o valproato sono somministrati in concomitanza.Pazienti che iniziano o interrompono Lopinavir e Ritonavir Accord mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Lopinavir e Ritonavir Accord viene aggiunto, o diminuirla se Lopinavir e Ritonavir Accord è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in modo particolare prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Lopinavir e Ritonavir Accord in modo da valutare se un aggiustamento di dose di lamotrigina è necessario. Pazienti che stanno assumendo Lopinavir e Ritonavir Accord ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento della dose per l’incremento progressivo del dosaggio raccomandato di lamotrigina. raccomandato della dose di lamotrigina. | ||
| AUC: ↓ 50% | ||||
| Cmax: ↓ 46% | ||||
| Cmin: ↓ 56% | ||||
| A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina | ||||
| Valproato: ↓ | ||||
| Antidepressivi e ansiolitici | ||||
| Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID) | Trazodone: AUC: ↑ 2,4- volte | Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone. | ||
| Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir. | ||||
| Antifungini | ||||
| Ketoconazolo e Itraconazolo | Ketoconazolo, Itraconazolo: le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate. | ||
| Voriconazolo | Voriconazolo: le concentrazioni possono essere diminuite. | La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo. | ||
| Agenti anti- gotta: | ||||
| Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno) | Colchicina: | È controindicata la somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con colchicina in pazienti con danno renale e compromissione epatica a causa di un potenziale aumento delle reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come la tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con lopinavir/ritonavir. Fare riferimento alle informazioni prescritte per la colchicina. | ||
| AUC: ↑ 3-volte | ||||
| Cmax: ↑ 1,8-volte | ||||
| A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir. | ||||
| Antistaminici | ||||
| Astemizolo Terfenadina | Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | La co-somministrazione di lopinar/ritonavir e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Antinfettivi | ||||
| Acido fusidico | Acido fusidico: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo-articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4). | ||
| Antimicobatterici | ||||
| Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla) | Bedaquilina | A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina). | ||
| AUC: ↑ 22% | ||||
| Cmax: ↔ | ||||
| Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir. | ||||
| Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) | Delamanid: | A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid). | ||
| AUC:↑22% | ||||
| DM-6705 (metabolita attivo di delamanid): | ||||
| AUC:↑30% | ||||
| Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. | ||||
| Rifabutina, 150 mg QD | Rifabutina (medicinale di riferimento e metabolita attivo 25-O desacetil): | Quando somministrata con Lopinavir e Ritonavir Accord la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nell’esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire un’esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||
| AUC: ↑ 5,7-volte | ||||
| Cmax: ↑ 3,5-volte | ||||
| Rifampicina | Lopinavir: si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina. | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Lopinavir e Ritonavir Accord a 400 mg/ 400 mg (cioè Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4). | ||
| Antipsicotici | ||||
| Lurasidone, Pimozide, Quetiapina | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare. | La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. | ||
| Benzodiazepine | ||||
| Midazolam | Midazolam per via orale: | Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere co-somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e midazolam per via parenterale. Se Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. | ||
| AUC: ↑ 13-volte | ||||
| Midazolam per via parenterale: | ||||
| AUC: ↑ 4-volte | ||||
| a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord | ||||
| Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata) | ||||
| Salmeterolo | Salmeterolo: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni. | La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | ||
| Calcio antagonisti | ||||
| Felodipina, Nifedipina, e Nicardipina | Felodipina, Nifedipina, Nicardipina: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente con Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||
| Corticosteroidi | ||||
| Desametasone | Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone. | Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||
| Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale | Fluticasone propionato: | Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo. | ||
| concentrazioni nel plasma↑ | ||||
| Livelli di cortisolo ↓ 86% | ||||
| Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) | ||||
| Avanafil (ritonavir 600 mg BID) | Avanafil: AUC: ↑ 13-volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | L’uso di avanafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Tadalafil | Tadalafil: | Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Lopinavir e Ritonavir Accord incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata. Quando co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore. | ||
| AUC: ↑ 2-volte | ||||
| Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. | ||||
| Sildenafil | Sildenafil: | |||
| AUC: ↑ 11-volte | ||||
| Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | ||||
| Vardenafil | Vardenafil: | L’uso di vardenafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||
| AUC: ↑ 49-volte | ||||
| Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||||
| Alcaloidi dell’ergotamina | ||||
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3) | ||
| Medicinali per la motilità gastrointestinale | ||||
| Cisapride | Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3) | ||
| Antivirali ad azione diretta dell’HCV | ||||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD) | Elbasvir: | La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||
| AUC: ↑ 2,71-volte | ||||
| Cmax: ↑ 1,87-volte | ||||
| C24: ↑ 3,58-volte | ||||
| Grazoprevir: | ||||
| AUC: ↑ 11,86-volte | ||||
| Cmax: ↑ 6,31-volte | ||||
| C24: ↑ 20,70-volte | ||||
| (combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A) | ||||
| Lopinavir: i | ||||
| Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID | Ombitasvir: | La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3). | ||
| ↔ Paritaprevir: | ||||
| AUC: ↑ 2,17-volte | ||||
| Cmax: ↑ 2,04-volte | ||||
| Ctrough: ↑ 2.36-volte | ||||
| (inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso) | ||||
| Dasabuvir: ↔ | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID | Ombitasvir: ↔ | |||
| Paritaprevir: | ||||
| AUC: ↑ 6,10-volte | ||||
| Cmax: ↑ 4,76-volte | ||||
| Ctrough: ↑ 12,33-volte | ||||
| (inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso) | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Inibitori della proteasi dell’HCV | ||||
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno | Boceprevir: | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e boceprevir non è raccomandata. | ||
| AUC: ↓ 45% | ||||
| Cmax: ↓ 50% | ||||
| Cmin: ↓ 57% | ||||
| Lopinavir: | ||||
| AUC: ↓ 34% | ||||
| Cmax: ↓ 30% | ||||
| Cmin: ↓ 43% | ||||
| Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID) | Simeprevir: | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e simeprevir non è raccomandata. | ||
| AUC: ↑ 7,2-volte | ||||
| Cmax: ↑ 4,7-volte | ||||
| Cmin:↑ 14,4-volte | ||||
| Telaprevir 750 mg tre volte al giorno | Telaprevir: | La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e telaprevir non è raccomandata. | ||
| AUC: ↓ 54% | ||||
| Cmax: ↓ 53% | ||||
| Cmin: ↓ 52% | ||||
| Lopinavir: ↔ | ||||
| Prodotti a base di erbe | ||||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni. | Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Lopinavir e Ritonavir Accord può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni. | ||
| Immunosoppressori | ||||
| Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus | Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti. | ||
| Agenti ipolipidemizzanti | ||||
| Lovastatina e Simvastatina | Lovastatina, Simvastatina: aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMGCoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Atorvastatina | Atorvastatina: | La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4). | ||
| AUC: ↑ 5,9-volte | ||||
| Cmax: ↑ 4,7-volte | ||||
| Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | ||||
| Rosuvastatina, 20 mg QD | Rosuvastatina: | Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). | ||
| AUC: ↑ 2-volte | ||||
| Cmax: ↑ 5-volte | ||||
| Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto. | ||||
| Fluvastatina o Pravastatina | Fluvastatina, Pravastatina: | Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate. | ||
| non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica. | ||||
| Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. | ||||
| Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. | ||||
| Oppioidi | ||||
| Buprenorfina, 16 mg QD | Buprenorfina: ↔ | Non è necessario nessun aggiustamento della dose. | ||
| Metadone | Metadone: ↓ | È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone. | ||
| Contraccettivi orali | ||||
| Etinilestradiolo | Etinilestradiolo: ↓ | In caso di co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione. | ||
| Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo | ||||
| Bupropione | Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: | Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata. | ||
| AUC e Cmax ↓ ≈ 50% | ||||
| Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione. | ||||
| Agenti vasodilatatori | ||||
| Bosentan | Lopinavir - ritonavir: | Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con bosentan. Quando Lopinavir e Ritonavir Accord è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione. | ||
| le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosentan. Bosentan: | ||||
| AUC: ↑ 5-volte | ||||
| Cmax: ↑ 6-volte | ||||
| Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ ritonavir. | ||||
| Riociguat | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. | La co-somministrazione di riociguat con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di riociguat). | ||
| Altri prodotti medicinali | ||||
| In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Lopinavir e Ritonavir Accord e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo. | ||||
