Se sussiste o se si presenta per la prima volta una qualsiasi delle condizioni seguenti, Kyleena deve essere utilizzato con cautela dopo aver consultato uno specialista, oppure deve essere presa in considerazione la rimozione del sistema: • emicrania, emicrania focale con perdita asimmetrica del visus o altri sintomi indicativi di ischemia cerebrale transitoria • cefalea di eccezionale intensità • ittero • aumento marcato della pressione arteriosa • arteriopatia grave come ictus o infarto miocardico Basse dosi di levonorgestrel possono alterare la tolleranza al glucosio e la glicemia deve essere monitorata nelle utilizzatrici di Kyleena affette da diabete. Tuttavia, non è in genere necessario modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano IUS a base di levonorgestrel. Esame/consulto medico Prima dell’inserimento, la donna deve essere informata dei benefici e dei rischi di Kyleena, inclusi i segni ed i sintomi di perforazione ed il rischio di gravidanza ectopica, vedere di seguito. Si consiglia di effettuare un esame medico comprendente pelvi e mammella. Uno striscio cervicale deve essere eseguito se necessario, in base alla valutazione dell’operatore sanitario. Una gravidanza in atto e la presenza di malattie a trasmissione sessuale devono essere escluse. Le infezioni genitali devono essere trattate con esito positivo prima dell’inserimento. Devono essere determinate la posizione dell’utero e le dimensioni della cavità uterina. Per ottenere la massima efficacia e ridurre il rischio di espulsione, è importante che Kyleena venga posizionato in corrispondenza del fondo uterino. Le istruzioni per l’inserimento devono essere seguite scrupolosamente. Particolarmente importante è da considerarsi l’addestramento per la corretta tecnica di inserimento. L’inserimento e la rimozione possono essere associati a un certo grado di dolore e sanguinamento. La procedura può scatenare una reazione vasovagale (ad es. sincope o crisi epilettica nelle pazienti affette da epilessia). La donna deve essere nuovamente visitata 4-6 settimane dopo l’inserimento, per controllare i fili e verificare la corretta posizione del sistema. Successivamente, si consigliano visite di controllo a cadenza annuale, o più frequenti se indicate clinicamente. Kyleena non è destinato all’uso come contraccettivo post-coitale. L’uso di Kyleena nel trattamento dei flussi mestruali abbondanti o nella protezione dall’ iperplasia endometriale durante una terapia sostitutiva a base di estrogeni non è stato comprovato. Pertanto Kyleena non deve essere usato in queste condizioni. Gravidanza ectopica Negli studi clinici, l’incidenza complessiva della gravidanza ectopica con Kyleena è stata di circa 0,20 per 100 donne-anno. Approssimativamente la metà delle gravidanze che si riscontrano durante l’utilizzo di Kyleena possono essere ectopiche. Le donne che prendono in considerazione l’uso di Kyleena devono essere avvisate dei segni, dei sintomi e del rischio di gravidanza ectopica. Per le donne che hanno una gravidanza durate l’uso di Kyleena la possibilità di una gravidanza ectopica deve essere considerata e valutata. Le donne con anamnesi di gravidanza ectopica, chirurgia tubarica o infezione pelvica sono maggiormente a rischio di gravidanza ectopica. La possibilità di una gravidanza ectopica deve essere presa in considerazione in caso di dolore al basso ventre, soprattutto se associato a mestruazioni assenti o se si manifesta un’emorragia in una donna in amenorrea. Poiché una gravidanza ectopica può avere effetto sulla fertilità futura, i benefici ed i rischi legati all’utilizzo di Kyleena devono essere valutati attentamente ed individualmente caso per caso. Effetti sul ciclo mestruale Nella maggior parte delle utilizzatrici di Kyleena ci si attendono effetti sul ciclo mestruale. Tali effetti sono dovuti all’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e possono non essere correlati all’attività ovarica. Nei primi mesi di utilizzo sono comuni perdite di sangue irregolari e spotting. Successivamente, la marcata soppressione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume delle perdite ematiche mestruali. Un flusso scarso evolve spesso in oligomenorrea o amenorrea. Negli studi clinici, perdite di sangue infrequenti e/o amenorrea si sono sviluppate gradualmente. Alla fine del quinto anno circa il 26,4% e 22,6% delle utilizzatrici hanno sviluppato sanguinamenti non frequenti e/o amenorrea, rispettivamente. Se le mestruazioni non si presentano entro 6 settimane dopo l’inizio delle mestruazioni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza. Non è necessario ripetere il test di gravidanza nelle donne con amenorrea persistente, a meno che non siano presenti altri segni di gravidanza. Se, con il tempo, le perdite di sangue diventano più abbondanti e/o irregolari, devono essere adottate misure diagnostiche idonee, perché le perdite di sangue irregolari possono essere un sintomo di polipi, iperplasia o carcinoma endometriale ed il sanguinamento abbondante può essere indicativo di una espulsione inconsapevole dello IUS. Infezione pelvica L’infezione pelvica è stata segnalata durante l’uso di qualsiasi IUS o IUD. Per quanto Kyleena e l’inseritore siano sterili, in seguito a una contaminazione batterica durante l’inserimento, essi possono diventare veicolo per il trasporto di batteri nel tratto genitale superiore. Negli studi clinici, la malattia infiammatoria pelvica (pelvic inflammatory disease, PID) è stata osservata più frequentemente all’inizio dell’uso di Kyleena, analogamente a quanto pubblicato per gli IUD in rame, con i quali la maggiore frequenza di PID è riscontrata nelle prime 3 settimane dopo l’inserimento, per diminuire successivamente. Prima di utilizzare Kyleena, nelle pazienti devono essere valutati tutti i fattori di rischio associati all’infezione pelvica (ad es. partner sessuali multipli, infezioni a trasmissione sessuale, PID all’anamnesi). Le infezioni pelviche come la PID possono avere conseguenze gravi, compromettere la fertilità e aumentare il rischio di gravidanza ectopica. Come con altre procedure ginecologiche o chirurgiche e sebbene sia estremamente raro, a seguito dell’inserimento del dispositivo intrauterino si può verificare una grave infezione o sepsi (inclusa la sepsi streptococcica di gruppo A). Nelle donne con endometrite recidivante o malattia infiammatoria pelvica, oppure con infezione acuta grave o che non risponde al trattamento, Kyleena deve essere rimosso. L’esame batteriologico è indicato e il monitoraggio è consigliato anche se i sintomi indicativi di infezione sono moderati. Espulsione Negli studi clinici condotti con Kyleena, l’incidenza di espulsione è stata bassa e compresa nello stesso ambito osservato con altri IUD e IUS. I sintomi di un’espulsione parziale o completa di Kyleena possono comprendere sanguinamento o dolore. Tuttavia, un’espulsione parziale o completa può verificarsi senza che la donna se ne accorga, con conseguente riduzione o perdita della protezione contraccettiva. Poiché Kyleena riduce le perdite ematiche mestruali nel tempo, un aumento di tali perdite può essere indicativo di un’espulsione. In caso di espulsione parziale, Kyleena deve essere rimosso. In tale occasione può essere inserito un nuovo sistema, a condizione che sia stata esclusa una gravidanza. La donna deve essere istruita in merito alle modalità di controllo dei fili di Kyleena e sollecitata a rivolgersi all’operatore sanitario se non riesce a tastare i fili. Perforazione Possono verificarsi perforazione o penetrazione del corpo o della cervice uterina da parte di un contraccettivo intrauterino, soprattutto durante l’inserimento, sebbene possano non essere rilevati fino a qualche tempo più tardi, riducendo l’efficacia di Kyleena. In caso di difficoltà all’inserimento e/o dolore o sanguinamento eccezionale durante o dopo l’inserimento devono essere immediatamente adottate misure idonee a escludere una perforazione, come esame fisico ed ecografia. Il sistema deve essere rimosso; potrebbe essere necessario un intervento chirurgico. In un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte, condotto in utilizzatrici di altri dispositivi intrauterini (N=61448 donne) con un periodo di osservazione di 1 anno, l’incidenza della perforazione è stata 1,3 (95% CI: 1,1-1,6) ogni 1000 inserimenti nell’intera coorte in studio; 1,4 (95% CI: 1,1-1,8) ogni 1000 inserimenti nella coorte di un altro dispositivo intrauterino a base di levonorgestrel e 1,1 (95% CI: 0,7-1,6) ogni 1000 inserimenti nella coorte con dispositivi intrauterini al rame. Lo studio ha dimostrato che sia l’allattamento al momento dell’inserimento che l’inserimento fino a 36 settimane dopo il parto, erano associati ad un aumentato rischio di perforazione (vedere tabella 1). Entrambi i fattori di rischio erano indipendenti dalla tipologia di dispositivo intrauterino inserito. Tabella 1: Incidenza della perforazione ogni 1000 inserimenti per l’intero studio di coorte osservato per un periodo di 1 anno, stratificato per allattamento e tempo di inserimento dopo il parto (donne che hanno partorito)

	In allattamento al momento dell’inserimento	Non in allattamento al momento dell’inserimento
Inserimento ≤ 36 settimane successive al parto	5,6 (95% CI 3,9-7,9; n=6047 inserimenti)	1,7 (95% CI 0,8-3,1; n=5927 inserimenti)
Inserimento > 36 settimane successive al parto	1,6 (95% CI 0,0-9,1; n=608 inserimenti)	0,7 (95% CI 0,5-1,1; n=41910 inserimenti)

Estendendo il periodo di osservazione a 5 anni in un sottogruppo di questo studio (N=39.009 donne utilizzatrici di un altro IUS a base di levonorgestrel o IUD al rame, il 73% di queste donne avevano a disposizione l’informazione lungo l’intero periodo dei 5 anni), l’incidenza di perforazione rilevata in maniera puntuale lungo l’intero periodo dei 5 anni è stata di 2.0 (95% CI: 1.6 - 2.5) per 1.000 inserimenti. L’allattamento al tempo dell’inserimento e l’inserimento fino a 36 settimane dal parto sono stati confermati come fattori di rischio nel sottogruppo seguito per 5 anni. Il rischio di perforazione può essere aumentato in donne con utero retroverso fisso. Il riesame successivo all’inserimento deve seguire le istruzioni date al paragrafo “Esame medico / consultazione” che può essere adattato come indicato dal punto di vista clinico nelle donne con fattori di rischio per la perforazione. Perdita dei fili Se i fili non sono visibili in corrispondenza della cervice alle visite di controllo, devono essere esclusi una espulsione inconsapevole ed una gravidanza in atto. I fili possono essersi ritirati nell’utero o nel canale cervicale e possono riapparire nel ciclo mestruale successivo. Se una gravidanza è stata esclusa, i fili sono in genere reperibili esplorando con delicatezza il canale cervicale con uno strumento idoneo. In caso contrario, deve essere presa in considerazione la possibilità di espulsione o perforazione. Per verificare la posizione del sistema si può ricorrere all’ecografia. Se non è disponibile un ecografo o se l'ecografia non fornisce risultati, Kyleena può essere localizzato tramite radiografia.Cisti ovariche/aumento di volume dei follicoli ovarici Poiché l’effetto contraccettivo di Kyleena è dovuto principalmente ai suoi effetti locali a livello uterino, non si assiste generalmente ad alterazioni della funzione ovulatoria, compresi lo sviluppo regolare dei follicoli, il rilascio dell’oocita e l’atresia follicolare nelle donne in età fertile. Talvolta, l’atresia follicolare è ritardata e la follicologenesi può proseguire. Questi follicoli di volume aumentato non sono distinguibili clinicamente dalle cisti ovariche. Le cisti ovariche (incluse le cisti ovariche emorragiche e la rottura di cisti ovariche) sono state segnalate come eventi avversi negli studi clinici nel 22,2% delle utilizzatrici di Kyleena. La maggior parte di queste cisti è asintomatica, ma alcune possono essere accompagnate da dolore pelvico o dispareunia. Nella maggior parte dei casi, i follicoli dilatati si risolvono spontaneamente nell'arco di due o tre mesi di osservazione. Qualora un follicolo dilatato non regredisca spontaneamente, possono essere indicati il monitoraggio ecografico e altre misure diagnostiche o terapeutiche. Raramente è necessario un intervento chirurgico. Disturbi psichiatrici L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.