Asma allergico Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti dai 12 anni di età in poi, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema, prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse che sono state segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Elenco dell reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi e la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse nell’asma allergico

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Faringite
Raro	Infezione parassitaria
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab
Non nota	Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea*
Non comune	Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri
Patologie vascolari
Non comune	Ipotensione posturale, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Broncospasmo allergico, tosse
Raro	Edema della laringe
Non nota	Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss)
Patologie gastrointestinali
Comune	Dolore addominale superiore**
Non comune	Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito
Raro	Angioedema
Non nota	Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro	Lupus eritematoso sistemico (LES)
Non nota	Artralgia, mialgia, gonfiore alle articolazioni
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia**
Comune	Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito
Non comune	Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, aumento ponderale, affaticamento

*: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età Orticaria cronica spontanea (CSU) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab sono state studiate con dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni quattro settimane in 975 pazienti con CSU, 242 dei quali trattati con placebo. Complessivamente, 733 pazienti sono stati trattati con omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Di questi, 412 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 333 pazienti sono stati trattati fino a 24 settimane alla dose di 300 mg. Elenco delle reazioni avverse Una tabella separata (Tabella 5) mostra le reazioni avverse per l’indicazione CSU derivanti da differenze di dosaggio e di popolazioni trattate (con fattori di rischio, comorbidità, trattamenti concomitanti e età significativamente differenti [es. studi nell’asma includevano bambini di età compresa tra 6-12 anni]). La tabella 5 elenca le reazioni avverse (eventi verificatisi in ≥1% di pazienti in ogni gruppo di trattamento e ≥2% più frequentemente in ogni gruppo di trattamento con omalizumab rispetto al placebo (dopo revisione medica)) riportate con 300 mg nei tre studi aggregati di fase III. Le reazioni avverse presentate sono divise in due gruppi: quelle individuate nei periodi di trattamento a12 settimane e a 24 settimane. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi. All’interno di ciascuna classe per organi e sistemi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, riportando per prime le reazioni più frequenti. La corrispondente classe di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000;<1/100); raro (≥1/10.000; <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 5 Reazioni avverse da dati di sicurezza aggregati per CSU (da giorno 1 a settimana 24) con 300 mg di omalizumab

Settimana 12	Studi 1, 2 e 3 aggregati con omalizumab		Categoria di frequenza
	Placebo N=242	300 mg N=412
Infezioni ed infestazioni
Sinusite	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e connettivale
Artralgia	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Reazione a livello del sito di iniezione*	2 (0,8%)	11 (2,7%)	Comune
Settimana 24	Studi 1 e 3 aggregati con omalizumab		Categoria di frequenza
	Placebo N=163	300 mg N=333
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle vie respiratorie superiori	5 (3,1%)	19 (5,7%)	Comune

* pur non mostrando una differenza rispetto al placebo del 2%, le reazioni a livello del sito di iniezione sono state incluse in quanto tutti i casi sono stati valutati come causalmente correlati al trattamento in studio Descrizione di reazioni avverse selezionate pertinenti alle indicazioni asma allergico e CSU In studi clinici nella CSU non sono stati ottenuti dati tali da richiedere una modifica dei paragrafi sottostanti. Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566.923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%. Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4. Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 7,52 (115/15.286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9.963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati, che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 2,69 (5/1.856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1.680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71). Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nessuna di queste variazioni era associata a episodi di sanguinamento o a una riduzione dell’emoglobina. Nessun modello di diminuzione persistente della conta piastrinica, come quello osservato nei primati non umani (vedere paragrafo 5.3), è stato segnalato nell’uomo (pazienti di età superiore a 6 anni) sebbene siano stati riportati nelle osservazioni post-marketing casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi. Infezioni parassitarie Nei pazienti allergici con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a grave e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.