La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Test per ALK e ROS1 È necessario un test per ALK o per ROS1 accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1). Lo stato di NSCLC ALK positivo o ROS1 positivo deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con crizotinib. La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un’adeguata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4). Posologia Lo schema di dose raccomandato per XALKORI è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in somministrazione continua. Se il paziente dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata. Aggiustamenti della dose In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose ridotta. In 1.722 pazienti con NSCLC positivo o per ALK o per ROS1 trattati con crizotinib nei vari studi clinici, le reazioni avverse più frequenti (≥3%) associate alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, vomito e nausea. Le reazioni avverse più frequenti (≥3%) associate alla riduzione della dose sono state aumenti delle transaminasi e neutropenia. Se per i pazienti trattati con crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno fosse necessaria una riduzione della dose, la dose di crizotinib dovrà essere ridotta come indicato di seguito: • Prima riduzione della dose: XALKORI 200 mg, assunto per via orale due volte al giorno • Seconda riduzione della dose: XALKORI 250 mg, assunto per via orale una volta al giorno • Interrompere definitivamente se XALKORI 250 mg, assunto per via orale una volta al giorno, non venisse tollerato Le Tabelle 1 e 2 riportano le indicazioni per la riduzione della dose per tossicità ematologiche e non ematologiche. Per i pazienti trattati con una dose di crizotinib inferiore a 250 mg due volte al giorno, seguire le indicazioni per la riduzione della dose riportate nelle Tabelle 1 e 2. Tabella 1. Modifica della dose di XALKORI - tossicità ematologiche^a,b

Grado CTCAEc	Trattamento con XALKORI
Grado 3	Sospendere fino a recupero a Grado ≤2, poi riprendere allo stesso schema di dose.
Grado 4	Sospendere fino a recupero a Grado ≤2, poi riprendere alla dose inferiore successiva.d,e

a. Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, es., infezioni opportunistiche). b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8. c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi d. In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso fino al suo recupero ad un Grado ≤2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4. e. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno. Tabella 2. Modifica della dose di XALKORI - tossicità non ematologiche

Grado CTCAEa	Trattamento con XALKORI
Aumento dei livelli di ALT (alanina aminotransferasi) o di AST (aspartato aminotransferasi) di Grado 3 o 4 con livelli di bilirubina totale di Grado ≤1	Sospendere fino al recupero ad un Grado ≤1 o al valore basale, poi riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg due volte al giorno, se tollerato clinicamente.b,c
Aumento dei livelli di ALT or AST di Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi)	Interrompere definitivamente il trattamento.
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease ILD)/polmonite, di qualsiasi grado	Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite e interrompere definitivamente in caso di diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento.d
Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 3	Sospendere fino al recupero ad un Grado ≤1, controllare e se necessario correggere gli elettroliti, poi riprendere alla dose inferiore successiva.b,c
Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento.
Bradicardia di Grado 2, 3d,e	Sospendere fino al recupero ad un Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.
Sintomatica, può essere grave e significativa dal punto di vista medico, intervento medico indicato	Valutare i medicinali concomitanti che notoriamente causano bradicardia, nonché i medicinali antiipertensivi. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose precedente, una volta avvenuto il recupero al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se i medicinali concomitanti contribuenti non vengono sospesi né modificati nella dose, riprendere alla dose ridottac, una volta avvenuto il recupero al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.
Bradicardia di Grado 4d, e,f	Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente.
Conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente	Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose di 250 mg una volta al giornoc, una volta avvenuto il recupero al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60, con monitoraggio frequente.
Patologie dell’occhio di Grado 4 (perdita della vista)	Interrompere durante la valutazione di una grave perdita della vista.

a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi b. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado ≥3.Vedere paragrafi 4.4 e 4.8. c. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno. d. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8. e. Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm). f. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità. Compromissione epatica Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. Il trattamento con crizotinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). In base alla classificazione del National Cancer Institute (NCI), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica lieve (AST > limite superiore dei valori normali (ULN) e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ≤ 1,5 volte l’ULN). Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e ≤ 3 volte l’ULN) pari a 200 mg due volte al giorno. Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica grave (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l’ULN) pari a 250 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato nessun aggiustamento posologico di crizotinib in base alla classificazione Child-Pugh. Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con danno renale lieve (60≤ clearance della creatinina [CL_cr] <90 ml/min) o moderata (30≤ CL_cr <60 ml/min), poiché in questi pazienti l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica clinicamente significativa dell'esposizione al crizotinib allo stato stazionario (steady-state). È possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con danno renale severo (CL_cr<30 ml/min). La dose iniziale di crizotinib deve essere aggiustata a 250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con danno renale severo che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di crizotinib nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le capsule devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, disciolte o aperte. Possono essere assunte con o senza cibo. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib. Anche l’erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5).