Riassunto del profilo di sicurezza I dati di seguito riportati si riferiscono all’esposizione a XALKORI di 1.669 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, che hanno partecipato a 2 studi di Fase III randomizzati (Studi 1007 e 1014) e a 2 studi a braccio singolo (Studi 1001 e 1005), e di 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1001 a braccio singolo, per un totale di 1.722 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di 250 mg due volte al giorno con somministrazione continua. Nello Studio 1014, la durata mediana del trattamento è stata di 47 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (N=171), e di 23 settimane per i pazienti che sono passati dal braccio con chemioterapia al trattamento con crizotinib (N=109). Nello Studio 1007, la durata mediana del trattamento è stata di 48 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (N=172). Per i pazienti con NSCLC positivo per ALK negli Studi 1001 (N=154) e 1005 (N=1.063), la durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 57 e 45 settimane. Per i pazienti con NSCLC positivo per ROS1 nello Studio 1001 (N=53), la durata mediana del trattamento è stata di 101 settimane. Le reazioni avverse più gravi nei 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato sono state epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (≥25%), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, sono state disturbi della visione, nausea, diarrea, vomito, edema, stipsi, transaminasi elevate, stanchezza, diminuzione dell'appetito, capogiro e neuropatia. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 presenta le reazioni avverse segnalate in 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, in stadio avanzato, che hanno ricevuto crizotinib in 2 studi di Fase III randomizzati (1007 e 1014) e in 2 studi clinici a braccio singolo (1001 e 1005) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più frequenti (≥3%, frequenza per tutte le cause), associate ad interruzioni del trattamento sono state: neutropenia (11%), transaminasi elevate (7%), vomito (5%) e nausea (4%). Le reazioni avverse più frequenti (≥3%, frequenza per tutte le cause), associate a riduzioni della dose sono state: transaminasi elevate (4%) e neutropenia (3%). Gli eventi avversi per tutte le cause associati all’interruzione permanente del trattamento si sono verificati in 302 (18%) dei pazienti e tra questi i più frequenti (≥1%) sono stati malattia polmonare interstiziale (1%) e transaminasi elevate (1%). Le reazioni avverse elencate nella Tabella 3 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 3. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici di crizotinib (N=1.722)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa (22%), Anemiab (15%), Leucopeniac (15%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito (30%)	Ipofosfatemia (6%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatiad (25%), Disgeusia (21%)
Patologie dell’occhio	Disturbi della visionee (63%)
Patologie cardiache	Capogirof (26%), Bradicardiag (13%)	Insufficienza cardiacah (1%), Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (4%), Sincope (3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Malattia polmonare interstizialei (3%)
Patologie gastrointestinali	Vomito (51%), Diarrea (54%), Nausea (57%), Stipsi (43%), Dolore addominalej (21%)	Esofagitek (2%), Dispepsia (8%)	Perforazione gastrointestinalel (<1%)
Patologie epatobiliari	Transaminasi elevatem (32%)	Aumento della fosfatasi alcalina ematica (7%)	Insufficienza epatica (<1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash (13%)
Patologie renali e urinarie		Cisti renalen (3%), Aumento della creatinina ematicao (8%)	Insufficienza renale acuta (<1%), Insufficienza renale (<1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edemap(47%), Stanchezza (30%)
Esami diagnostici		Riduzione del testosterone ematicoq (2%)

I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione medica sono stati raggruppati e riportati come singola reazione avversa al farmaco nella Tabella 3. I termini effettivamente riportati nello studio fino alla data di cut-off dei dati e che contribuiscono alla rispettiva reazione avversa al farmaco sono indicati tra parentesi, come elencato di seguito. a) Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili). b) Anemia (anemia, riduzione dell’emoglobina, anemia ipocromica). c) Leucopenia (leucopenia, conta leucocitaria ridotta). d) Neuropatia (sensazione di bruciore, disestesia, formicolio, alterazione dell’andatura, iperestesia, ipoestesia, ipotonia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, debolezza muscolare, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia, disturbo sensoriale, sensazione di bruciore della cute). e) Disturbi della visione (diplopia, visione con alone, fotofobia, fotopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, compromissione visiva, perseverazione visiva, mosche volanti). f) Capogiro (disturbo dell’equilibrio, capogiro, capogiro posturale, presincope). g) Bradicardia (bradicardia, diminuzione della frequenza cardiaca, bradicardia sinusale). h) Insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, riduzione della frazione di eiezione, insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare). Nei diversi studi clinici (n=1.722), 19 pazienti (1,1%) trattati con crizotinib hanno avuto insufficienza cardiaca di qualunque grado, 8 pazienti (0,5%) hanno avuto insufficienza cardiaca di Grado 3 o 4, e 3 pazienti (0,2%) hanno avuto esito fatale. i) Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, alveolite, malattia polmonare interstiziale, polmonite). j) Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale, dolore all’addome inferiore, dolore all’addome superiore, dolorabilità addominale). k) Esofagite (esofagite, ulcera esofagea). l) Perforazione gastrointestinale (perforazione gastrointestinale, perforazione intestinale, perforazione dell’intestino crasso). m) Transaminasi elevate (aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento dell’aspartato amminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, funzionalità epatica anormale, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi). n) Cisti renale (ascesso renale, cisti renale, emorragia da cisti renale, infezione di cisti renale). o) Aumento della creatinina ematica (aumento della creatinina ematica, riduzione della clearance renale della creatinina). p) Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale). q) Riduzione del testosterone ematico (abbassamento del livello di testosterone nel sangue, ipogonadismo, ipogonadismo secondario). Descrizione di reazioni avverse selezionate Epatotossicità Nell’ambito degli studi clinici, si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale nello 0,1% dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib. In meno dell’1% dei pazienti trattati con crizotinib, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN e di bilirubina totale ≥2 volte l’ULN, in assenza di aumenti significativi di fosfatasi alcalina (≤2 volte l’ULN). Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST fino al Grado 3 o 4 rispettivamente in 187 (11%) e 95 (6%) pazienti. In 17 pazienti (1%), è stata necessaria un'interruzione permanente del trattamento associata a transaminasi elevate, il che suggerisce che tali eventi erano generalmente gestibili con modifiche della posologia come definite in Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Nello Studio 1014 di Fase III randomizzato, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 nel 15% e nell'8% dei pazienti che ricevevano crizotinib, rispetto al 2% e all'1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia. Nello Studio 1007 di Fase III, randomizzato, gli aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 18% e nel 9% dei pazienti che ricevevano crizotinib, e nel 5% e <1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia. In genere, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. Nei vari studi con crizotinib in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era pari a 23 giorni. Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era pari a 43 giorni. Gli aumenti delle transaminasi di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. Negli studi con crizotinib, in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), le riduzioni di dose associate all’aumento delle transaminasi si sono verificate in 76 pazienti (4%). È stata necessaria l’interruzione definitiva del trattamento in 17 pazienti (1%). I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4. Effetti gastrointestinali Nausea (57%), diarrea (54%), vomito (51%) e stipsi (43%), sono stati gli eventi gastrointestinali più frequentemente segnalati per tutte le cause. Gran parte di questi eventi sono stati di gravità da lieve a moderata. Il tempo mediano all’insorgenza di nausea e vomito è stato 3 giorni e la frequenza di questi eventi è diminuita dopo 3 settimane di trattamento. La terapia di supporto deve includere l’uso di medicinali antiemetici. Il tempo mediano per l’insorgenza di diarrea e stipsi è stato, rispettivamente, di 13 e 17 giorni,. La terapia di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente l’uso di medicinali antidiarroici e lassativi standard. Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Durante l’uso di crizotinib, dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi su pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, un QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) ≥500 msec è stato registrato in 34 pazienti (2,1%) su 1.619 con almeno una valutazione ECG post-basale, ed un incremento massimo nel QTcF ≥ a 60 msec dal basale è stato osservato in 79 pazienti (5,0%) su 1.585, con una valutazione ECG al basale e almeno una post-basale. Il prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le cause è stato segnalato in 27 pazienti (1,6%) su 1.722 (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2). In un sottostudio ECG a braccio singolo (vedere paragrafo 5.2) nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, 11 pazienti (21%) hanno registrato un aumento dal basale del valore QTcF compreso tra ≥30 e <60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ≥60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ≥480 msec. All’analisi di tendenza centrale, la più ampia differenza media rispetto al basale per il QTcF è stata di 12,3 msec (95% IC 5,1-19,5 msec, media dei minimi quadrati [Least Square mean, LS] dall’analisi della varianza [Analysis of Variance, ANOVA]) e si è verificata 6 ore dopo la dose al Giorno 1 del Ciclo 2. Tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF sono stati <20 msec in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2. Il prolungamento dell’intervallo QT può causare aritmie e rappresenta un fattore di rischio di morte improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT può manifestarsi clinicamente con bradicardia, capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia possono ulteriormente aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell’ECG e dei livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Bradicardia Negli studi su pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, la bradicardia per tutte le cause si è manifestata in 219 pazienti (13%) su 1.722 trattati con crizotinib. Gran parte di questi eventi sono stati di gravità lieve. Un totale di 259 pazienti (16%) dei 1.666 con almeno una valutazione dei segni vitali post-basale avevano una frequenza cardiaca <50 bpm. L’uso di medicinali concomitanti associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4,5). Malattia polmonare interstiziale/polmonite Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite severa, potenzialmente letale o fatale. In tutti gli studi su pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), 50 pazienti (3%) trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado per tutte le cause, compresi 18 pazienti (1%) con un Grado 3 o 4, e 8 pazienti (<1%) con esito fatale. In base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK (N=1.669), 20 (1,2%) hanno avuto ILD/polmonite, inclusi 10 pazienti (<1%) con casi ad esito fatale. Tali casi si sono verificati in genere nei 3 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetti sulla vista Negli studi clinici con crizotinib su pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), sono stati segnalati difetti del campo visivo di Grado 4 con perdita della visione in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della visione (vedere paragrafo 4.4). In 1.084 pazienti (63%) dei 1.722 trattati con crizotinib si sono verificati disturbi della visione per tutte le cause, di qualsiasi grado, più comunemente compromissione della visione, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti. Dei 1.084 pazienti nei quali si sono verificati tali disturbi, il 95% ha manifestato eventi di gravità lieve. In seguito a comparsa del disturbo visivo, a 7 pazienti (0,4%) è stato sospeso temporaneamente il trattamento e a 2 pazienti (0,1%) è stata ridotta la dose. Non ci sono state interruzioni permanenti associate a disturbi visivi per nessuno dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib. In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), i pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1007 e nello Studio 1014 riferivano un’incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L’insorgenza dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del farmaco. La maggior parte dei pazienti del braccio crizotinib negli Studi 1007 e 1014 di Fase III randomizzati (> 50%) riferiva disturbi visivi, che si verificavano con una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino ad 1 minuto e avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10) sulle attività quotidiane, come risulta dal questionario VSAQ-ALK. Un sottostudio che utilizzava specifiche valutazioni oculistiche a determinati tempi, è stato condotto su 54 pazienti con NSCLC che avevano ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Trentotto (70,4%) dei 54 pazienti hanno presentato in corso di trattamento un evento avverso per tutte le cause che rientra nelle patologie dell’occhio secondo la classificazione per sistemi e organi, e 30 di questi pazienti sono stati sottoposti ad esame oculistico. Un’anomalia oculare di qualsiasi tipo è stata segnalata in 14 dei 30 pazienti (36,8%) e nessun evento oculare è stato osservato in 16 (42,1%) pazienti. I reperti più comuni erano relativi alla biomicroscopia con lampada a fessura (21,1%), alla fondoscopia (15,8%) e all’acuità visiva (13,2%). Anomalie oculari preesistenti e patologie concomitanti che possono contribuire agli eventi oculari sono state osservate in molti pazienti, e non è stato possibile determinare una relazione causale definitiva con crizotinib. Non vi sono state osservazioni relative alla conta cellulare dell'umor acqueo e alla valutazione del flare acqueo della camera anteriore. Nessun disturbo visivo associato a crizotinib è risultato correlato ad alterazioni della migliore acuità visiva corretta, del vitreo, della retina, o del nervo ottico. Nei pazienti con perdita della visione di Grado 4 di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto e deve essere effettuata una visita oculistica. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetti sul sistema nervoso È stata segnalata neuropatia per tutte le cause, come definita nella Tabella 3, in 435 (25%) dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia, principalmente di Grado 1 di severità. Cisti renale Cisti renali complesse per tutte le cause sono state segnalate in 52 (3%) dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene. Nei pazienti che sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per immagini e l’esame delle urine. Neutropenia e leucopenia Negli studi clinici in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in 212 pazienti (12%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di qualunque grado è stato di 89 giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose o a una interruzione permanente del trattamento rispettivamente per il 3% e per <1% dei pazienti. Meno dello 0,5% dei pazienti ha riportato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Negli studi in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una leucopenia di Grado 3 o Grado 4 è stata osservata in 48 pazienti (3%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di qualunque grado è stato 85 giorni. La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose in < 0,5% dei pazienti e nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib in presenza di leucopenia. Negli studi clinici di crizotinib su pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, riduzioni di leucociti e dei neutrofili di Grado 3 o 4 sono state osservate, a frequenze rispettivamente del 4% e del 13%. La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come clinicamente indicato, e i tests devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.