TALATE1000UI+750UI+FL10ML+SIR

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da deficit congenito (emofilia A) o acquisito di fattore VIII. Trattamento di episodi emorragici in pazienti affetti da malattia di von Willebrand con deficit di fattore VIII, nel caso in cui non siano disponibili preparazioni specifiche efficaci nel trattamento della malattia di von Willebrand e quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da solo è inefficace o controindicato.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Talate. Non è stata riportata alcuna interazione di prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione con altri prodotti medicinali.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Principi attivi: fattore VIII umano della coagulazione/fattore di von Willebrand umano Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII umano della coagulazione^[1]e 750 UI di fattore di von Willebrand umano^[2](VWF:RCo). Talate 1000 UI / 750 UI dopo ricostituzione contiene all’incirca 100 UI/ml di fattore VIII umano della coagulazione e 75 UI/ml di fattore di von Willebrand umano. Il titolo (UI) di fattore VIII viene determinato per mezzo del test cromogenico della farmacopea europea. L’attività specifica di Talate è di 70 ± 30 UI FVIII/mg di proteina^[3]. Il titolo (UI) di VWF viene determinato per mezzo del test dell’attività del cofattore ristocetina (VWF:RCo) della farmacopea europea. Prodotto dal plasma umano di donatori. Eccipienti con effetti noti: 1 flaconcino contiene circa 19,6 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve avvenire sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento delle alterazioni emostatiche. Posologia Dosaggio in pazienti affetti da emofilia A La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica di fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per fattore VIII nel plasma). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale. La stima della dose di fattore VIII richiesta si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica di fattore VIII di circa il 2% di attività normale. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5 La quantità e la frequenza della somministrazione devono sempre essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. Emorragie e interventi chirurgici Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (determinati in% o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia:

Grado dell’emorragia/Tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore VIII richiesto (% del normale) (UI/dl)	Frequenza delle dosi (ore)/Durata della terapia (giorni)
Emorragie
Emartro in fase precoce, emorragie muscolari o orali	20 - 40	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per almeno 1 giorno, fino a che, a cessazione del dolore, l’episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione.
Emartri più estesi, emorragie muscolari o ematomi	30 - 60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta
Emorragie a rischio per la vita	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento
Interventi chirurgici
Minori Incluse le avulsioni dentarie	30 - 60	Ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Maggiori	80 - 100 (pre e post intervento)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione, successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII a valori compresi tra il 30-60% (UI/dl)

La quantità e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (es. presenza di un inibitore a basso titolo), possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula. Durante il corso del trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di un test coagulativo (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando differenti emivita e recupero. Popolazione pediatrica Il prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età inferiore a 6 anni che hanno un’esposizione limitata ai prodotti a base di fattore VIII, poiché i dati clinici disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati. Profilassi a lungo termine Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosaggi maggiori. Dosaggionella malattia di von Willebrand La terapia sostitutiva con Talate utilizzata per controllare le emorragie segue le linee guida fornite per il trattamento dell’emofilia A. Poichè Talate contiene un quantitativo relativamente elevato di fattore VIII in rapporto al VWF, il medico curante deve essere consapevole che il trattamento continuato può causare un aumento eccessivo di fattore VIII:C, che può portare ad un aumento del rischio di trombosi. Modo di somministrazione Uso endovenoso. Talate deve essere somministrato lentamente per via endovenosa. La velocità di somministrazione massima non deve superare 2 ml al minuto. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con l’uso di Talate. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci delle reazioni da ipersensibilità che comprendono eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, rash, arrossamento, prurito, edema (incluso edema facciale e palpebrale), senso di costrizione toracica, sibili, dispnea, dolore toracico, tachicardia, ipotensione e anafilassi fino a shock allergico. In caso di shock, è necessario mettere in atto gli standard medici per il trattamento dello shock. Pazienti con emofilia A Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriata osservazione clinica ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test di determinazione della presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Pazienti con malattia di von Willebrand Inibitori Pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente quella di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. Nel caso in cui non si raggiungano i livelli di attività di fattore di VWF:RCo plasmatico desiderati, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere effettuato un esame idoneo a determinare se è presente un inibitore del fattore di von Willedrand. In pazienti con alti livelli di inibitori, la terapia con il fattore di von Willebrand può non risultare efficace, per cui devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Eventi trombotici Esiste il rischio di insorgenza di eventi trombotici, particolarmente in pazienti che hanno fattori di rischio clinici o di laboratorio noti. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per i sintomi precoci di trombosi. Deve essere istituita una profilassi contro il tromboembolismo venoso, in accordo alle correnti raccomandazioni. Poichè Talate contiene un quantitativo relativamente elevato di fattore VIII in rapporto al VWF, il medico curante deve essere consapevole che il trattamento continuato può causare un aumento eccessivo di FVIII:C. Nei pazienti che ricevono Talate, i livelli plasmatici di FVIII:C devono essere monitorati per evitare il permanere di eccessivi livelli di FVIII:C nel plasma, che possono aumentare il rischio di eventi trombotici. Poiché la quantità di sodio nel dosaggio giornaliero massimo può superare i 200 mg, è necessario che ciò venga preso in considerazione nei soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Utilizzare il prodotto con cautela nei pazienti di età inferiore a 6 anni che hanno un’esposizione limitata ai prodotti a base di fattore VIII, poiché i dati clinici disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure assunte sono considerate efficaci per virus provvisti di capside quali il virus dell’immunodeficienza umano (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus privo di capside dell’epatite A (HAV). Le misure intraprese possono avere un’efficacia limitata verso i virus privi di capside quali il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, anemia emolitica). Deve essere presa in considerazione un’adeguata vaccinazione (epatite A e B) nei pazienti sottoposti a trattamento regolare o ripetuto con prodotti a base di fattore VIII derivati da plasma umano. È fortemente raccomandato che, ogni volta che Talate viene somministrato a un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto. Talate contiene isoagglutinine dei gruppi sanguigni (anti-A e anti-B). In pazienti con gruppo sanguigno A, B, o AB, può insorgere emolisi a seguito di somministrazioni ripetute a brevi intervalli di tempo, o a seguito di somministrazione di dosi molto elevate.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Talate. Non è stata riportata alcuna interazione di prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione con altri prodotti medicinali.

Effetti indesiderati

Possibili effetti indesiderati con prodotti a base di fattore VIII ottenuti da plasma umano : Riassunto del profilo di sicurezza Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e pizzicore sul sito di infusione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, rash, cefalea, eruzioni cutanee, prurito, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, formicolio, vomito, affanno) sono stati osservati raramente e in alcuni casi possono progredire fino ad anafilassi grave (incluso lo shock anafilattico). I pazienti devono essere avvisati di consultare il proprio medico in caso di insorgenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.4). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Talate. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia. I pazienti con la malattia di von Willebrand, particolarmente quella di tipo 3, molto raramente possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. Se si presentano tali inibitori, la condizione si manifesterà come una risposta clinica inadeguata. Questi anticorpi possono manifestarsi in stretta associazione con reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti con reazioni anafilattiche dovranno essere valutati per verificare la presenza di un inibitore. In tutti i casi sopra citati, si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia. A seguito di somministrazione di dosi elevate a pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB possono insorgere casi di emolisi. Per quanto riguarda le informazioni di sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Effetti indesiderati basati su dati ottenuti da studi clinici ed esperienza post-marketing per Talate : Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella seguente è in accordo alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le frequenze sono state valutate sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune ¹
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anticorpi (inibitori) anti fattore VIII	Non comune (PTPs) ²
		Molto comune (PUPs) ²
	Coagulopatia	Non nota
Disturbi psichiatrici	Agitazione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Parestesia	Non nota
	Vertigini	Non nota
	Cefalea	Non nota
Patologie dell’occhio	Congiuntivite	Non nota
Patologie cardiache	Tachicardia	Non nota
	Palpitazioni	Non nota
Patologie vascolari	Ipotensione	Non nota
	Arrossamento	Non nota
	Pallore	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Non nota
	Tosse	Non nota
Patologie gastrointestinali	Vomito	Non nota
	Nausea	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria	Non nota
	Rash (incluso rash eritematoso e papuloso)	Non nota
	Prurito	Non nota
	Eritema	Non nota
	Iperidrosi	Non nota
	Neurodermatite	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore toracico	Non nota
	Senso di fastidio al torace	Non nota
	Edema (incluso edema periferico, palpebrale e facciale)	Non nota
	Piressia	Non nota
	Brividi	Non nota
	Reazioni sul sito di iniezione (incluso bruciore)	Non nota
	Dolore	Non nota

¹ Una reazione di ipersensibilità in 329 infusioni nel corso di uno studio clinico in 5 pazienti. ² La frequenza si basa su studi effettuati con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTPs = pazienti trattati in precedenza, PUPs = pazienti non trattati in precedenza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati realizzati studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. Poiché l’emofilia A è rara nelle donne, non sono disponibili dati sull’uso di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, Talate deve essere usato in caso di gravidanza e allattamento solo se chiaramente indicato. Vedere il paragrafo 4.4 per le informazioni relative all’infezione da parvovirus B19. Non sono stati stabiliti gli effetti di Talate sulla fertilità.

Conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare il prodotto nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3