Adulti Trattamento di pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico. L’efficacia è stata dimostrata nell’ipertensione polmonare primaria e nell’ipertensione polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. Popolazione pediatrica Trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni con ipertensione arteriosa polmonare. L’efficacia in termini di miglioramento della capacità di fare esercizio fisico o di emodinamica polmonare è stata dimostrata nell’ipertensione polmonare primaria e nell’ipertensione polmonare associata a malattia cardiaca congenita (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti di altri medicinali sul sildenafil Studi in vitro Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance del sildenafil. Per le raccomandazioni sulla posologia, vedere i paragrafi 4.2 e 4.3. Studi in vivo È stata valutata la co–somministrazione di sildenafil orale e epoprostenolo per via endovenosa (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’efficacia e la sicurezza di sildenafil somministrato insieme ad altri trattamenti per l’ipertensione arteriosa polmonare (ad es. ambrisentan, iloprost) non sono state studiate nell’ambito di studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co–somministrazione. La sicurezza e l’efficacia di sildenafil quando somministrato insieme ad altri inibitori della PDE–5 non sono state studiate in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.4). L’analisi farmacocinetica di popolazione eseguita negli studi clinici sull’ipertensione arteriosa polmonare indica una riduzione della clearance del sildenafil e/o un aumento della biodisponibilità orale quando somministrato insieme ai substrati del CYP3A4 ed in seguito alla combinazione dei substrati del CYP3A4 con i beta–bloccanti. Questi sono stati gli unici fattori con un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L’esposizione al sildenafil in pazienti in trattamento con substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta–bloccanti è stata rispettivamente del 43% e del 66% superiore rispetto ai pazienti che non erano in trattamento con queste classi di medicinali. L’esposizione al sildenafil è stata 5 volte maggiore con il dosaggio di 80 mg tre volte al giorno rispetto all’esposizione ottenuta con il dosaggio di 20 mg tre volte al giorno. Questo range di concentrazione corrisponde all’aumento dell’esposizione al sildenafil osservato in studi di interazione specificamente condotti con inibitori del CYP3A4 (con l’esclusione dei più potenti inibitori del CYP3A4, ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir). Sembra che gli induttori del CYP3A4 abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e ciò è stato confermato nello studio di interazione in vivo condotto con bosentan, induttore del CYP3A4. La co–somministrazione di bosentan (induttore moderato del CYP3A4, del CYP2C9 e forse anche del CYP2C19) 125 mg due volte al giorno e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady–state), effettuata per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC del sildenafil. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di sildenafil in pazienti adulti affetti da PAH in sperimentazioni cliniche comprendenti uno studio di 12 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di 20 mg di sildenafil orale tre volte al giorno aggiunto a una dose stabile di bosentan (62,5 mg – 125 mg due volte al giorno) ha indicato una riduzione dell’esposizione al sildenafil in caso di co–somministrazione di bosentan simile a quella osservata in volontari sani (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). L’efficacia di sildenafil deve essere attentamente monitorata in pazienti che utilizzano contemporaneamente induttori potenti del CYP3A4, come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, Erba di S. Giovanni e rifampicina. La co–somministrazione di ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, allo steady state (500 mg due volte/die) e di sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della C_max del sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo. Questo dato è coerente con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, la co–somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3). La co–somministrazione di saquinavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore del CYP3A4, allo steady state (1200 mg tre volte al giorno) e di sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un incremento del 140% della C_max del sildenafil ed un incremento del 210% della AUC del sildenafil. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir. Per le raccomandazioni sulla posologia, vedere il paragrafo 4.2. Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata insieme all’eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, allo steady state (500 mg due volte al giorno per 5 giorni), è stato rilevato un incremento del 182% dell’esposizione sistemica al sildenafil (AUC). Per le raccomandazioni sulla posologia, vedere il paragrafo 4.2. Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, C_max, T_max, costante di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio. La co–somministrazione di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil (50 mg) in volontari sani ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Si prevede che i più potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo e l’itraconazolo, abbiano effetti simili al ritonavir (vedere paragrafo 4.3). Si prevede che gli inibitori del CYP3A4 come claritromicina, telitromicina e nefazodone abbiano un effetto intermedio tra quello del ritonavir e quello degli inibitori del CYP3A4 come saquinavir o eritromicina, mentre si suppone un aumento di 7 volte dell’esposizione al medicinale. Pertanto, si raccomandano aggiustamenti posologici quando vengono utilizzati gli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2.). L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare ha suggerito che la co–somministrazione di beta–bloccanti e substrati del CYP3A4 può causare un ulteriore aumento dell’esposizione al sildenafil rispetto alla somministrazione dei substrati del CYP3A4 da soli. Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A4 della parete intestinale e pertanto può comportare modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio, ma l’uso concomitante di sildenafil e succo di pompelmo non è raccomandato. La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil. La co–somministrazione di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) non ha alterato la farmacocinetica di sildenafil. Nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come medicinale che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil (vedere paragrafo 4.3). Effetti del sildenafil su altri medicinali Studi in vitro Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 mcM). Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo. Studi in vivo Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9. Il sildenafil non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione all’atorvastatina (aumento dell’AUC dell’11%) e ciò suggerisce che sildenafil non ha un effetto clinicamente rilevante sul CYP3A4. Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (dose singola da 100 mg) ed acenocumarolo. Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg). Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl. In uno studio condotto su volontari sani, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50% dell’AUC di bosentan (125 mg due volte al giorno). Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti da uno studio condotto su pazienti adulti affetti da PAH in terapia di base con bosentan (62,5 mg – 125 mg due volte al giorno) ha indicato un aumento (20% (95% IC:9,8 – 30,8) dell’AUC di bosentan, in caso di co–somministrazione di sildenafil allo steady state (20 mg tre volte al giorno), di entità minore rispetto a quello osservata in volontari sani in caso di co–somministrazione di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel corso di uno studio specifico di interazione in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all’amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani. In tre studi specifici di interazione, l’alfa–bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) ed il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosin. In queste popolazioni in studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosin sono stati somministrati insieme in pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosin, raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope. La somministrazione concomitante di sildenafil a pazienti in trattamento con alfa–bloccanti può causare ipotensione sintomatica nei soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.4). Il sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo steady state dell’inibitore delle proteasi dell’HIV saquinavir, che è un substrato/inibitore del CYP3A4. In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e, pertanto, la co–somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole dell’associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sildenafil non ha avuto un impatto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di sildenafil (sotto forma di citrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.