Riassunto del profilo di sicurezza. Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente riportate con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiro, secchezza della bocca, cefalea, sintomi da astinenza (sospensione), aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo totale (prevalentemente del colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, ridotta emoglobina e sintomi extrapiramidali. Reazioni cutanee avverse severe (SCARs), che includono sindrome di Stevens Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate in associazione al trattamento con quetiapina. Tabella delle reazioni avverse. L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina è riportata nella tabella sottostante (Tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Diminuzione dell’emoglobina22	Leucopenia1,28, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento degli eosinofili27	Neutropenia¹, trombocitopenia, anemia, diminuzione della conta delle piastrine13	Agranulocitosi26
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee)		Reazione anafilattica5
Patologie endocrine		Iperprolattinemia15, diminuzione della T4 totale24, diminuzione della T4 libera24, diminuzione della T3 totale24, aumento del TSH24	Diminuzione della T3 libera24, ipotiroidismo21		Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue10,30, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL)11,30, diminuzione del colesterolo HDL17,30, aumento ponderale8,30	Aumento dell’appetito, aumento del glucosio nel sangue fino a livelli iperglicemici	Iponatriemia19, diabete mellito1,5, esacerbazione di diabete preesistente	Sindrome metabolica29
Disturbi psichiatrici		Sogni anomali ed incubi, ideazione suicidaria e comportamento suicidario20		Sonnambulismo ed altri eventi correlati come parlare nel sonno e disturbo dell’alimentazione correlato al sonno
Patologie del sistema nervoso	Capogiro4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali 1,21	Disartria	Crisi epilettiche¹, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, sincope4,16
Patologie dell’occhio		Visione offuscata
Patologie cardiache		Tachicardia4, palpitazioni23	Prolungamento dell’intervallo QT1,12,18, Bradicardia32
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica4,16		Tromboembolismo venoso¹		Ictus33
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea23	Rinite
Patologie gastrointestinali	Secchezza della bocca	Stipsi, dispepsia, vomito25	Disfagia7	Pancreatite¹, ostruzione intestinale/ileo
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina aminotransferasi nel sangue (ALT)³, aumento dei livelli di gamma-GT³	Aumento delle transaminasi aspartato nel sangue (AST)³	Ittero5, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo					Angioedema5, Sindrome di Stevens-Johnson5	Necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo					Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie			Ritenzione urinaria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali						Sindrome neonatale da astinenza da farmaco31
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzioni sessuali	Priapismo, galattorrea, gonfiore mammario, disturbi mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sintomi da astinenza (interruzione)1,9	Astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressia		Sindrome maligna da neurolettici¹, ipotermia
Esami diagnostici				Aumenti della creatinfosfochinasi nel sangue14

(1) Vedere paragrafo 4.4. (2) Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina. (3) In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a > 3x LSN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina. (4) Come altri antipsicotici con attività alfa1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a capogiro, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose (vedere Paragrafo 4.4). (5) Il Calcolo delle Frequenze per queste ADR deriva esclusivamente dai dati di post-commercializzazione della formulazione di quetiapina a rilascio immediato. (6) Glucosio a digiuno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) o glucosio non a digiuno ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in almeno un’occasione. (7) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare. (8) Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento nei pazienti adulti. (9) I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici acuti, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco. (10) Trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. (11) Colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un incremento del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). (12) Vedere testo sottostante. (13) Piastrine ≤100 x 10⁹/l in almeno un’occasione. (14) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome maligna da neurolettici. (15) Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 mcg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 mcg/l (>1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione. (16) Possono provocare cadute. (17) Colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) nei maschi; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione. (18) Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo. (19) Variazione da >132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un caso. (20) Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere Paragrafi 4.4 e 5.1). (21) Vedere paragrafo 5.1 (22) La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi e ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti, la diminuzione massima media dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata di -150 g/dl. (23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogiro, ipotensione ortostatica e/o preesistenti malattie cardiorespiratorie concomitanti. (24) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T₄ totale, T₄ libera, T₃ totale e T₃ libera sono definite come < 0.8 x LLN (pmol/l) e la variazione della TSH è > 5 mIU/l in qualunque momento. (25) Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni di età). (26) Basato sullo scostamento dei neutrofili da ≥1.5 x 10⁹/l a <0.5 x 10⁹/l in qualsiasi momento durante il trattamento e su pazienti con grave neutropenia (<0.5 x 10⁹/l) e infezione durante tutti gli studi clinici con quetiapina (vedere paragrafo 4.4). (27) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come ≥ 1 x 10⁹ cellule/l in qualunque momento. (28) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤ 3 x 10⁹ cellule/l in qualunque momento. (29) Basato su segnalazioni relative a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina. (30) Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici come peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4). (31) Vedere paragrafo 4.6. (32) Può verificarsi all’inizio del trattamento o poco dopo ed essere associata a ipotensione e/o sincope. Frequenza basata su segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina. (33) Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato. In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci. Popolazione pediatrica. Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e per gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta. Tabella 2: ADR nei bambini e negli adolescenti associate alla terapia con quetiapina che si verificano con frequenza maggiore rispetto agli adulti o non identificate nella popolazione adulta. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000).

SOC	Molto comune	Comune
Patologie endocrine	Innalzamenti dei livelli di prolattina¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Sintomi extrapiramidali3,4	Sincope
Patologie vascolari	Aumenti della pressione sanguigna²
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Rinite
Patologie gastrointestinali	Vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Irritabilità³

(1) Livelli di prolattina (pazienti di età < 18 anni): >20 mcg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 mcg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 mcg/l. (2) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) oppure aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualunque momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti. (3) Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. (4) Vedere paragrafo 5.1. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.