La somministrazione di rifabutina in dosi multiple è stata correlata all’induzione degli enzimi metabolici epatici del sottogruppo 3A del citocromo CYP 450. Anche il principale metabolita della rifabutina (25-desacetil rifabutina, LM 565) può contribuire a questo effetto. L’induzione metabolica dovuta alla rifabutina provoca probabilmente una diminuzione dei livelli in circolo dei farmaci somministrati in concomitanza (specialmente quelli metabolizzati dal percorso CYP 450 3A). Dai dati farmacocinetici si evince che l’induzione enzimatica da parte della rifabutina è completa entro 5 giorni ed è dose-dipendente per quanto riguarda i dosaggi da 300 mg a 600 mg. Analogamente, i farmaci concomitanti che inibiscono competitivamente l’attività del CYP 450 3A possono aumentare i livelli di rifabutina in circolo. La Tabella 1 riassume i risultati e l’entità delle interazioni farmacologiche osservate con la rifabutina. La rilevanza clinica di queste interazioni e le successive variazioni posologiche devono essere considerate alla luce della popolazione in studio, della gravità della patologia, del profilo farmacologico del paziente e del probabile impatto sul rapporto rischio/beneficio. Anche se la rifabutina e la rifampicina hanno strutture simili, le rispettive proprietà fisico-chimiche (es. ionizzazione e coefficienti di partizione) inducono a ritenere che esistano notevoli differenze tra loro per quanto riguarda la biodistribuzione e il potenziale d’induzione dell’enzima CYP 450. Le proprietà di induzione enzimatica della rifabutina sono meno pronunciate di quelle della rifampicina. I dati mostrano che la rifabutina è un induttore da 2 a 3 volte più debole della rifampicina. Pertanto, se le variazioni dei livelli di farmaco in circolo influiscono sulla risposta del paziente, l’impatto clinico di potenziali interazioni con altri medicinali sarà probabilmente minore con la rifabutina rispetto alla rifampicina. Malassorbimento L’alterazione del pH gastrico dovuta all’infezione da HIV in progressione è stata collegata con il malassorbimento di alcuni farmaci usati nei pazienti positivi all’HIV (p. es. rifampicina, isoniazide). I dati sulle concentrazioni sieriche dei pazienti affetti da AIDS a diversi livelli di gravità (sulla base delle conte del CD4+) evidenziano che l’assorbimento della rifabutina non è influenzato dalla progressione dell’infezione da HIV. Tabella 1. Studi di interazione con la Rifabutina

Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabutina	Effetto sul farmaco concomitante	Commenti
ANTIVIRALI
Amprenavir	↑ 2.9 AUC,	Nessun cambiamento significativo della cinetica.	Nessun cambiamento significativo della cinetica.
	↑ 2.2 Cmax
Delavirdina	Studio condotto su pazienti affetti da HIV-1. La rifabutina non è raccomandata per i pazienti in terapia con delavirdina mesilato 400 mg ogni 8 ore.	↑ 5 clearance orale, che determina una media significativamente inferiore delle concentrazioni plasmatiche minime (da 18±15 a 1.0±0.7 mcM)	Studio condotto su pazienti affetti da HIV-1. La rifabutina non è raccomandata per i pazienti in terapia con delavirdina mesilato 400 mg ogni 8 ore.
Didanosina	Nessun cambiamento significativo della cinetica.	Nessun cambiamento significativo della cinetica allo steady state.
Fosamprenavir/ritonavir	↑ 64% AUC **	↑ 35% AUC e ↑ 36%	In co-somministrazione con fosamprenavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina di almeno il 75% (fino a 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana).
		Cmax, nessun effetto
		Cmin (amprenavir)
Indinavir	↑ 204% AUC	↓ 32% AUC
Lopinavir/ritonavir	↑ 5.7 AUC,	Nessun cambiamento significativo della cinetica del opinavi.	Si raccomanda una riduzione di rifabutina di almeno il 75% della dose abituale di 300 mg/die (p. es. una dose massima di 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). È richiesto un monitoraggio più intenso delle reazioni avverse. Potrebbe essere necessaria una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina.
	↑ 3.4 Cmax**
Saquinavir	ND	↓ 40% AUC
Ritonavir	Aumento di 4 volte della AUC, aumento di 2.5 volte della Cmax	ND	In presenza di ritonavir, può aumentare il conseguente rischio di effetti indesiderati, compresa l’uveite. Se è necessario un inibitore della proteasi in pazienti trattati con rifabutina, bisogna prendere in considerazione farmaci diversi dal ritonavir (vedere anche paragrafo 4.4).
Tipranavir/ritonavir	↑ 2.9 AUC,	Nessun cambiamento significativo della cinetica del tipranavir.	Si raccomanda il monitoraggio farmacoterapeutico della rifabutina.
	↑ 1.7 Cmax
Zidovudina	Nessun cambiamento significativo della cinetica.	↓ 32% circa della Cmax e della AUC	Uno studio clinico controllato di grandi dimensioni ha mostrato che questi cambiamenti non hanno rilevanza clinica.
ANTIMICOTICI
Fluconazolo	↑ 82% AUC	Nessun cambiamento significativo delle concetrazioni plasmatiche allo steady state.
Itraconazolo	ND	↓ da 70% a 75% della Cmax e della AUC	Da una segnalazione si evince un’interazione cinetica che determina un aumento dei livelli sierici di rifabutina e il rischio di sviluppare uveite, in presenza di itraconazolo.
Posaconazolo	↑ 31% Cmax,	↓43% Cmax,	Se i farmaci sono somministrati in concomitanza, bisogna monitorare i pazienti per gli eventi avversi correlati alla somministrazione di ifabutina.
	↑ 72% AUC	↓49% AUC
Voriconazolo	↑ 195% Cmax,	Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 200 mg due volte al giorno, rispettivamente del 69% e del 78%. Durante la cosomministrazione con rifabutina, la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 350 mg due volte al giorno erano pari al 96% e al 68% dei livelli raggiunti quando somministrato da solo a 200 mg due volte al giorno. Con un dosaggio di voriconazolo pari a 400 mg due volte al giorno, la Cmax e l’AUC erano più alte rispettivamente del 104% e del 87%, rispetto al voriconazolo da solo a 200 mg due volte al giorno.	Se il beneficio supera il ischio, la rifabutina può essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo, se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore, o da 200 mg a 350 mg per via orale ogni 12 ore (da 100 mg a 200 mg per via orale, ogni 12 ore nei pazienti di peso inferiore a 40 kg). Si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica completa e degli eventi avversi di rifabutina (p.es. uveite), quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo.
	↑331% AUC ***
ANTI-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia)
Dapsone	ND	↓ da 27% a 40% circa dell’AUC	Studio condotto su pazienti affetti da HIV (acetilatori rapidi e lenti).
Sulfametoxazolo-Trimetoprim	Nessun cambiamento significativo di Cmax e AUC	↓ da 15% a 20% circa dell’AUC	In un altro studio, soltanto il trimetoprim (non il sulfametoxazolo) ha avuto ↓ 14% dell’AUC e ↓ 6% della Cmax, ma queste diminuzioni non sono state considerate clinicamente significative.
ANTI-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)
Azitromicina	Nessuna interazione farmacocinetica	Nessuna interazione farmacocinetica
Claritromicina	↑ 77% circa dell’AUC	↓ 50% circa dell’AUC	Studio condotto su pazienti affetti da HIV. La dose di rifabutina deve essere aggiustata in presenza di claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
ANTI-TB (Tuberculosis)
Etambutolo	ND	Nessun cambiamento significativo diAUC o Cmax
Isoniazide	ND	Farmacocinetica non impattata.
Pirazinamide	ND	ND	Dati di studio in corso di valutazione.
VARIE
Metadone	ND	Nessun effetto significativo	Nessun effetto apparente della rifabutins né sui livelli di picco del metadone né sull’esposizione sistemica basata sull’AUC. Cinetica della rifabutin non valutata.
Contraccettivi orali	ND	ND	Dati di studio in corso di valutazione. Si deve consigliare alle pazienti l’impiego di altri metodi contraccettivi. Tacrolimus ND ND Gli autori segnalano
Tacrolimus	ND	ND	Gli autori segnalano che la rifabutina diminuisce i livelli ematici minimi del tacrolimus
Teofillina	ND	Nessuna modifica significativa di AUC o Cmax rispetto al basale.

* ND - Nessun dato AUC - Area sotto la curva concentrazione/tempo C_max - Concentrazione sierica massima ** Farmaco più metabolita attivo *** Voriconazolo somministrato a 400 mg due volte al giorno