Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea ed affaticamento aumento della sudorazione e nausea Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Letrozolo Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune ≥10%, comune da ≥1% a <10%, non comune da ≥0.1% a< 1%, raro da ≥0.01% a <0.1%, molto raro <0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comuni	Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comuni	Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante prolungato)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni	Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni	ipercolesterolemia
Comuni	Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazioni anafilattiche
Disturbi psichiatrici
Comuni	Depressione
Non comuni	Ansia incluso nervosismo, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comuni	Cefalea, capogiri
Non comuni	Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comuni	Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata
Patologie cardiache
Non comuni	Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica
Patologie vascolari
Molto comuni	Vampate
Comune	Ipertensione
Non comuni	Tromboflebite (inclusi tromboflebite venose superficiale e profonda)
Rari:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comuni	Nausea, vomito, dispepsia1, costipazione, diarrea, dolore addominale
Non comuni	stomatite1, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari
Non comuni	Aumento degli enzimi epatici
Non nota	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni	Aumento della sudorazione
Comuni	Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare, cute secca
Non comuni	Prurito, secchezza della pelle, orticaria
Non nota	Reazione, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni	Artralgia
Comuni	Mialgia1, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee
Non comuni	Artrite
Non nota	Dito a scatto
Patologie renali ed urinarie
Non comuni	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comuni	Sanguinamenti vaginali
Non comuni	leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni	affaticamento inclusa astenia malessere
Comuni	edema periferico
Non comuni	Edema generale, Piressia, secchezza della mucosa, sete
Esami diagnostici
Comuni	Aumento di peso
Non comuni	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra Letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo –tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative:

	Letrozolo tasso di incidenza		Tamoxifene tasso di incidenza
	N=2448		N=2447
	Durata trattamento (media 5 anni)	Qualsiasi momento dopo randomizzazione (Media 8 anni)	Durata trattamento (media 5 anni)	Qualsiasi momento dopo randomizzazione (Media 8 anni)
Fratture ossee	10.2%	14.7%	7.2%	11.4%
Osteoporosi	5.1%	5.1%	2.7%	2.7%
Eventi tromboembolici	2.1%	3.2%	3.6%	4.6%
Infarto miocardio	1.0%	1.7%	0.5%	1.1%
Iperplasia endometriale / tumoure endometriale	0.2%	0.4%	2.3%	2.9%
Nota: "Durata del trattamento" include 30 giorni dopo l’ultima dose. "Qualsiasi momento" include il periodo di follow–up dopo completamento e interruzione dello studio.
Le differenze si basano sul tasso di rischio e intervallo di confidenza del 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative:

	Letrozolo monoterapia	letrozolo→ tamoxifene	tamoxifene→ letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni → 3 anni	2 anni → 3 anni
Fratture ossee	10.0%	7.7%*	9.7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.6%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamenti vaginali	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia Note: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per {Nome (di fantasia)} e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per {Nome (di fantasia)} (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con Letrozolo Mylan Generics hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per Letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.