Schizofrenia resistente al trattamento Il trattamento con Leponex è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson Il trattamento con Leponex è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazioni per l’uso concomitante di Leponex con altri farmaci Sostanze note perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3). Leponex non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poiché si può potenziare l’effetto sedativo. Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi) Leponex può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Leponex può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa-adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare la dose di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze induttrici dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori di CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altre interazioni La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1_C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra Leponex e altri medicinali è riportato nella Tabella 2. La lista non è esaustiva. Tabella 2:Interazioni più frequenti tra Leponex e altri medicinali

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d’azione	Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo.	Leponex non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3).
Benzodiazepine	L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.	Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici	Leponex potenzia l’azione di questi farmaci tramite la sua attività anticolinergica additiva.	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anti-colinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione.
Antipertensivi	Leponex può potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione simpaticomimetica antagonista.	Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione.
Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine	Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva.	Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari.
Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina)	Leponex può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche.	I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste ultime aggiustate se necessario.
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Leponex può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina.	Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio	L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolettica maligna (SNM).	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può diminuire i livelli di clozapina.	Si deve considerare la capacità potenziale di ridurre l’efficacia della clozapina.
Sostanze che inibiscono il CYP1A2 come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina.	Possibilità di aumento degli eventi avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione di medicinali che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto può verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene anche 48,0 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.