Sono stati condotti studi di interazione solo in adulti. La UDP-glucuroniltransferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i farmaci, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina e i farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico. Tabella 6: Effetti di altri medicinali sulla glucuronidazione di lamotrigina

Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina
Valproato	Fenitoina	Oxcarbazepina
	Carbamazepina	Felbamato
	Fenobarbitale	Gabapentin
	Primidone	Levetiracetam
	Rifampicina	Pregabalin
	Lopinavir/Ritonavir	Topiramato
	associazione Etinilestradiolo/Levonorgestrel **	Zonisamide
	Atazanavir/Ritonavir*	Litio
		Bupropione
		Olanzapina
		Aripiprazolo

* Per la guida sulla posologia (vedere paragrafo 4.2) ** Altri contraccettivi ormonali e trattamenti ormonali sostitutivi non sono stati studiati, ma è possibile che influenzino in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni che riguardano farmaci antiepilettici Il valproato inibisce la glucuronazione della lamotrigina rallentandone il metabolismo e aumentandone l'emivita media di circa due volte. In pazienti che ricevono una terapia concomitante con valproato, deve essere utilizzato un regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2). Alcuni farmaci antiepilettici (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e primidone) inducendo gli enzimi epatici, inducono la glucuronazione di lamotrigina e ne accelerano il metabolismo. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale o primidone, deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati casi di effetti a carico del sistema nervoso centrale, compresi capogiro, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea, in pazienti che assumono carbamazepina, in seguito all’introduzione della terapia con lamotrigina. Questi eventi si risolvono di solito con una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante uno studio con lamotrigina e oxcarbazepina in volontari sani adulti, anche se non è stata studiata la riduzione della dose.Vi sono segnalazioni in letteratura di riduzione dei livelli di lamotrigina quando lamotrigina era stata somministrata in associazione con oxcarbazepina. Tuttavia, in uno studio prospettico su volontari sani adulti, trattati con 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxcarbazepina, l’oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo della oxcarbazepina. Pertanto in pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxcarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sulla base di una analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina. Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica di lamotrigina. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno). Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin. Il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato. In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sebbene siano state riportate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri farmaci antiepilettici dai siti di legame proteico. Interazioni che riguardano altri farmaci psicoattivi La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/die di lamotrigina. Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell'AUC della lamotrigina glucuronide. In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di C_max di lamotrigina in media del 24% e del 20% rispettivamente. Non si ritiene che un effetto di tale entità possa essere, in genere, clinicamente rilevante. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina. Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti. A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola.In uno studio su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo I trattati con un regime fisso di lamotrigina (100-400 mg/die), la somministrazione di aripiprazolo è stata aumentata da 10 mg/die a un target di 30 mg/die nell’arco di 7 giorni ed è continuata per altri 7 giorni. È stata osservata una riduzione media di circa il 10% di C_max e AUC della lamotrigina. Non si prevede che un effetto di questo aumento sia di importanza clinica. Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata influenzata in modo limitato dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di farmaci metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6. Interazioni che riguardano contraccettivi ormonali Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale contenente 30 microgrammi etinilestradiolo/150 microgrammi levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di C_max della lamotrigina in media del 52% e del 39% rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate durante la settimana di sospensione del contraccettivo (inclusa la “settimana senza pillola”), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza pillola, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessaria la modifica della dose raccomandata nella titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale di associazione. È stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell’altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di C_max di levonorgestrel del 19% e del 12%, rispettivamente. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. L'impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sulla attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti di lamotrigina a dosi diverse da 300 mg/die non sono stati studiati e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili. Interazioni che riguardano altri farmaci In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l’emivita, a causa della induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronazione. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). In uno studio in volontari sani, lopinavir/ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronazione. In pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2). In uno studio in volontari sani, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) somministrati per 9 giorni hanno ridotto l’AUC e la C_max plasmatica di lamotrigina (dose singola da 100 mg) in media del 32% e del 6% rispettivamente. Nei pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con atazanavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2). Dati provenienti da valutazioni in vitro hanno dimostrato che lamotrigina, ma non il metabolita N(2)-glucuronide è un inibitore del Trasportatore organico 2 (OCT 2) a concentrazioni potenzialmente rilevanti a livello clinico. Questi dati dimostrano che lamotrigina è un inibitore di OCT2 più potente in vitro della cimetidina, con valori di IC₅₀ rispettivamente di 53,8 mcM e 186 mcM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con medicinali escreti per via renale che sono substrati di OCT2 (ad es. metformina, gabapentin e vareniclina) possono causare aumenti plasmatici dei livelli di questi medicinali. Il significato clinico di ciò non è stato definito chiaramente, tuttavia si deve osservare cautela nella somministrazione concomitante di questi medicinali.