Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell'incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo: - cancro dell'utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo); -stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo); - embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo). Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell'incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta. Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali inclusi iperplasia e polipi. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale. Nel trattamento a lungo termine gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia. Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all'azione antiestrogenica del farmaco: vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale, nausea, vomito, prurito vulvare, rash cutaneo e cute secca. Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastrointestinale, confusione della mente, capogiro, e in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia. Sono stati riportati anche dolore addominale, aumento del dolore osseo e tumorale, tosse, anoressia e costipazione. In pazienti che ricevono tamoxifene sono stati riportati comunemente crampi alla gamba e mialgia. Quando tali effetti collaterali sono gravi è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. Nel caso in cui la semplice riduzione del dosaggio non consentisse l'abolizione degli effetti collaterali, è necessario sospendere la somministrazione del farmaco. Sono stati riportati rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema. Negli stadi iniziali della terapia, in un piccolo numero di pazienti con lesioni ossee si è sviluppata ipercalcemia. All'inizio della terapia con KESSAR si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia. Sono stati segnalati alcuni casi di visione annebbiata, perdita di acuità visiva, disturbi visivi tra cui rari casi di alterazioni corneali, cataratta e retinopatia. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità. In pazienti in trattamento con KESSAR sono stati riportati comunemente disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia). Sono stati segnalati fibromi uterini. In pazienti trattate con KESSAR si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000-90.000/mm³, ma a volte anche inferiori. Nel corso di terapia con KESSAR è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente. Si possono manifestare episodi emorragici. Vi è evidenza di eventi ischemici cerebrovascolari e tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare, che si manifestano comunemente nel corso della terapia con KESSAR. Inoltre ci può essere un aumento della tendenza a tromboflebiti. Poiché l'incidenza di tali eventi risulta aumentata in pazienti affetti da patologie maligne, non è stata stabilita una relazione causale con KESSAR. Quando KESSAR è somministrato in associazione a farmaci citotossici, il rischio di episodi tromboembolici risulta aumentato. KESSAR è stato associato a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e in rari casi a un quadro di più gravi anormalità epatiche, in alcuni casi fatali, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica). Comunemente, può essere associato all’impiego di tamoxifene un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite. In alcune pazienti in pre-menopausa KESSAR sopprime il flusso mestruale. Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti trattate con KESSAR. Nelle donne in trattamento con KESSAR sono stati raramente osservati polipi della vagina. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, facile affaticabilità e crampi muscolari. In associazione al trattamento con KESSAR è stata riportata un’incidenza non comune di carcinoma dell’endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). Lupus eritematoso cutaneo è stato osservato molto raramente in pazienti trattate con KESSAR. Porfiria cutanea tarda è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con KESSAR. Fatica è stata riportata molto comunemente in pazienti trattati con KESSAR. Reazione da rievocazione di irradiazione è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con KESSAR. Gli effetti indesiderati di KESSAR sono elencati in tabella 1. Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio. Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da KESSAR:

Frequenza	Classificazione per sistemi e organi	Effetto indesiderato
Molto comune (≥ 10%)	Patologie gastrointestinali	Nausea
	Disturbi del metabolismo e della Nutrizione	Ritenzione dei fluidi
	Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Perdite ematiche vaginali Secrezione vaginale
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo
	Patologie vascolari	Vampate di calore
	Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica
Comune (≥1% e <10%)	Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia
	Patologie dell'occhio	Cataratta Retinopatia
	Disturbi del sistema immunitario •	Reazioni di ipersensibilità
	Esami diagnostici •	Trigliceridi elevati
	Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi alle gambe Mialgia•
	Tumori benigni, maligni e non specificati	Fibromi uterini
	Patologie del sistema nervoso •	Eventi celebrovascolari ischemici Mal di testa Capogiri Disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia)
	Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Prurito vulvare Alterazioni endometriali (inclusi iperplasia e polipi)
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia
	Patologie gastrointestinali	Vomito Diarrea Costipazione
	Patologie epatobiliari •	Variazioni dei livelli degli enzimi epatici Fegato steatosico
	Patologie vascolari •	Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare)
Non comune (≥0.1% e <1%)	Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia Leucopenia
	Patologie dell'occhio	Disturbi visivi
	Patologie gastrointestinali •	Pancreatite
	Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee)
	Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro endometriale
	Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Polmonite interstiziale
	Patologie epatobiliari	Cirrosi al fegato
Raro (≥0.01% e <0.1%)	Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa Agranulocitosia
	Patologie dell'occhio	Alterazioni corneali Neuropatia otticaa
	Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti)a Polipi della vagina•
	Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Recrudescenza tumoralea Endometriosi Gonfiamento delle cisti ovarichea
	Patologie del sistema nervoso	Neurite ottica
	Patologie epatobiliari	Epatite Colestasia Anomalie epatichea Danno epatocellularea Necrosi epaticaa
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema Sindrome di Steven-Johnsona Vasculiti cutaneea Pemfigoide bollosoa Eritema multiformea
Molto raro (<0.01%)	Tessuto cutaneo e sottocutaneo	Lupus eritematoso cutaneob
	Patologie congenite, familiari e genetiche	Porfiria cutanea tardab
	Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione da rievocazione di irradiazioneb

^aQuesto effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”. ^bL’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.