Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate in riferimento ad Halaven sono mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. È stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia periferica preesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossicità gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono affaticamento, alopecia, aumento degli enzimi epatici, sepsi e fibromialgia. Tabella delle reazioni avverse Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli che hanno ricevuto la dose raccomandata negli studi di Fase 2 e di Fase 3. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Laddove si sono verificate reazioni di grado 3 o 4, vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di grado 3 o 4.

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse - tutti i gradi
	Molto comune (Frequenza%)	Comune (Frequenza%)	Non comune (Frequenza%)	Raro o non nota
Infezioni ed infestazioni		Infezioni del tratto urinario (8,5%) (G3/4: 0,7%), Polmonite (1,6%) (G3/4: 1,0%), Candidosi orale, Herpes orale, Infezione delle vie respiratorie superiori, Rinofaringite, Rinite, Herpes zoster	Sepsi (0,5%) (G3/4: 0,5%)a, sepsi neutropenica (0,2%) (G3/4: 0,2%)a, shock settico (0,2%) (G3/4: 0,2%)a
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%), Leucopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%), Anemia (21,8%) (G3/4: 3,0%)	Linfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%), Neutropenia febbrile a (4,5%) (G3/4: 4,4%), Trombocitopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%)		*Coagulazione intravascolare disseminatab
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito (22,5%) (G3/4: 0,7%)d	Ipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%), Ipomagnesiemia (2,8%) (G3/4: 0,3%), Disidratazione (2,8%) (G3/4: 0,5%)d, Iperglicemia, Ipofosfatemia, Ipocalcemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia, Depressione
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia perifericac, (35,9%) (G3/4: 7,3%), Cefalea (17,5%) (G3/4: 0,7%)	Disgeusia, Capogiro (9,0%) (G3/4: 0,4%)d, Ipoestesia, Letargia, Neurotossicità
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (5,8%) (G3/4: 0,1%)d, Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, Tinnito
Patologie cardiache		Tachicardia
Patologie vascolari		Vampate di calore, Embolia polmonare (1,3%) (G3/4: 1,1%)a	Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a, Tosse (15,0%) (G3/4: 0,5%)d	Dolore orofaringeo, Epistassi, Rinorrea	Malattia polmonare interstiziale (0,2%) (G3/4: 0,1%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (35,7%) (G3/4: 1,1%)d, Stipsi (22,3%) (G3/4: 0,7%)d, Diarrea (18,7%) (G3/4: 0,8%), Vomito (18,1%) (G3/4: 1,0%)	Dolore addominale, Stomatite (11,1%) (G3/4: 1,0%)d, Bocca secca, Dispepsia (6,5%) (G3/4: 0,3%)d, Malattia da reflusso gastroesofageo, Distensione addominale	Ulcerazione orale, Pancreatite
Patologie epatobiliari		Aumento dell’aspartato aminotransferasi (7,7%) (G3/4: 1,4%)d, Aumento dell’alanina aminotransferasi (7,6%) (G3/4: 1,9%)d, Aumento della gamma glutamiltransferasi (1,7%) (G3/4: 0,9%)d, Iperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%)	Epatotossicità (0,8%) (G3/4: 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Rash (4,9%) (G3/4: 0,1%), Prurito (3,9%) (G3/4: 0,1%)d, Alterazioni delle unghie, Iperidrosi notturna, Cute secca, Eritema, Iperidrosi, Eritrodisestesia palmoplantare (1,0%) (G3/4: 0,1%)d	Angioedema	**Sindrome di Stevens Johnson/ necrolisi epidermica tossicab
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia e mialgia (20,4%) (G3/4: 1,0%), Lombalgia (12,8%) (G3/4: 1,5%), Dolore alle estremità (10,0%) (G3/4: 0,7%)d	Dolore osseo (6,7%) (G3/4: 1,2%), Spasmi muscolari (5,3%) (G3/4: 0,1%)d, dolore Muscoloscheletrico, Dolore muscoloscheletrico al torace, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie		Disuria	Ematuria, Proteinuria, Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento/astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%), Febbre (21,8%) (G3/4: 0,7%)	Infiammazione delle mucose (6,4%) (G3/4: 0,9%)d, Edema periferico, Dolore, Brividi, Dolore toracico, Malessere similinfluenzale
Esami diagnostici	Calo ponderale (11,4%) (G3/4: 0,4%)d

^a Comprende eventi di grado 5 ^b Da segnalazione spontanea ^c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante ^d Nessun evento di grado 4 * Raro ** Frequenza non nota Nel complesso, il profilo di sicurezza nelle popolazioni di pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli è risultato simile. Descrizione di reazioni avverse selezionate Neutropenia La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 10⁹/l) è stato di 8 giorni. Una conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE. Neutropenia è stata segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) in 151/404 pazienti (37,4% per tutti i gradi) nella popolazione con sarcoma, rispetto a 902/1559 (57,9% per tutti i gradi) nella popolazione con cancro della mammella. Le frequenze di TEAE e anomalie di laboratorio relative ai neutrofili combinati raggruppati sono state rispettivamente 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,0 settimane per i pazienti con sarcoma e di 15,9 settimane per i pazienti con cancro della mammella. Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. Su 1963 pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con eribulina alla dose raccomandata negli studi clinici, vi è stato un evento fatale rispettivamente di sepsi neutropenica (0,1%) e di neutropenia febbrile (0,1%). Inoltre, vi sono stati 3 eventi fatali di sepsi (0,2%) e uno di shock settico (0,1%). La neutropenia severa può essere trattata con l’uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti. Il 18% e il 13% dei pazienti trattati con eribulina hanno ricevuto G-CSF nei due studi di fase 3 nel cancro della mammella (rispettivamente Studi 305 e 301). Nello studio di fase 3 nel sarcoma (Studio 309), il 26% dei pazienti trattati con eribulina ha ricevuto G-CSF. La neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina. Coagulazione intravascolare disseminata Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi. Neuropatia periferica Nei 1559 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa più comune, che ha comportato l’interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (3,4%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 12,6 settimane (dopo 4 cicli). Dei 404 pazienti con sarcoma, 2 hanno interrotto il trattamento con eribulina a causa di neuropatia periferica. Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 18,4 settimane. Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7,4% dei pazienti con cancro della mammella e nel 3,5% dei pazienti con sarcoma. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica. Nei pazienti affetti da cancro della mammella con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 14%. Epatotossicità In alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, è stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l’inizio del trattamento con eribulina. Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento del fegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicità epatica significativa nella maggior parte dei pazienti, è stata segnalata anche epatotossicità. Popolazioni speciali Popolazione anziana Tra 1559 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 283 pazienti (18,2%) avevano ≥ 65 anni di età. Nella popolazione di 404 pazienti con sarcoma, 90 pazienti (22,3%) trattati con eribulina avevano un’età ≥ 65 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti < 65 anni di età, eccetto per astenia/affaticamento, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l’età. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con ALT o AST > 3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno anche un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.