FLUOROURACILE TEVA IV 1G 20ML -Avvertenze e precauzioni

Si raccomanda che il fluorouracile sia impiegato solo da, o sotto la supervisione di, un medico specializzato nell’uso di chemioterapici ed in particolare nell’uso di potenti antimetaboliti. A causa della possibilità di gravi effetti tossici, si raccomanda di ospedalizzare i pazienti almeno durante il ciclo iniziale di terapia. Si deve usare particolare cautela: nei pazienti a rischio già sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi, o a trattamento con farmaci alchilanti; in pazienti il cui midollo osseo presenta metastasi diffuse, oppure con funzione renale o epatica ridotta. Qualsiasi terapia che aumenti lo stress del paziente, che interferisca con lo stato nutrizionale o che deprima la funzionalità del midollo osseo aumenta la tossicità del farmaco.Il fluorouracile non rappresenta una terapia adiuvante da associare alla terapia chirurgica. Il fluorouracile è un farmaco che possiede elevata tossicità con un basso margine di sicurezza. I pazienti devono essere attentamente monitorati, dal momento che difficilmente la risposta terapeutica si verifica senza qualche segno di tossicità. Con l’uso di fluorouracile si possono verificare grave tossicità a livello ematologico, emorragie gastrointestinali e anche decesso, malgrado una attenta selezione dei pazienti e un preciso aggiustamento del dosaggio. Sebbene si possano verificare più facilmente gravi effetti tossici in pazienti a rischio, occasionalmente si possono verificare anche in pazienti in condizioni relativamente buone. Durante la terapia deve essere controllata frequentemente la conta delle cellule ematiche. La terapia deve essere interrotta ogniqualvolta si manifestino uno dei seguenti segni di tossicità: - stomatiti o esofagofaringiti, al primo segno visibile; - leucopenia (conta dei globuli bianchi - WBC_minore di 3500) o una rapida caduta della conta dei globuli bianchi; - vomito non trattabile; - diarrea, frequenti movimenti intestinali e feci acquose; - ulcerazioni gastrointestinali e sanguinamento; - trombocitopenia (conta delle piastrine minore di 100.000); - emorragia; - disturbi neurotossici; - disturbi cardiotossici. La somministrazione di fluorouracile è stata associata alla comparsa della sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, anche conosciuta come “hand-foot syndrome” (vedere paragrafo 4.8). Questa sindrome è caratterizzata da una sensazione di formicolio delle mani e dei piedi che può degenerare in pochi giorni in dolore quando si afferrano oggetti o si sta camminando. Le piante dei piedi e delle mani diventano eritematose e gonfie in maniera simmetrica, con accentuata sensibilità delle falangi distali, a volte con desquamazione. L’interruzione della terapia porta ad una graduale risoluzione in 5 - 7 giorni. Sebbene si sia osservato che la piridossina può migliorare questa condizione, la sua sicurezza ed efficacia non sono state ancora stabilite. Si può verificare vasospasmo coronarico con episodi di angina pectoris in pazienti in terapia con fluorouracile (vedere paragrafo 4.8). Sembra che gli attacchi di angina si verifichino circa 6 ore (range, da minuti fino a 7 giorni) dopo la terza dose (range 1 - 13 dosi). Il rischio è maggiore in pazienti con preesistenti disturbi coronarici. I nitrati o la morfina sembrano efficaci nell’alleviare il dolore; può essere efficace anche un trattamento preventivo con calcioantagonisti. L’effetto immunosoppressore del fluorouracile può portare ad un aumentato rischio di infezioni microbiche, ritardata cicatrizzazione e sanguinamento delle gengive. Cardiotossità. Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa e cambiamenti nell’elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile. Una precedente storia di malattia coronarica può essere un fattore di rischio per reazioni avverse cardiache. Perciò si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con una storia di patologie cardiache. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Encefalopatia. Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniemica, leucoencafalopatia) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi, interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue, iniziare una terapia per abbassarli. Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per l’encefalopatia iperammoniemica e iperammoniemia. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Raramente, tossicità grave e inaspettata (ad es. stomatiti, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia and neurotossicità) associata a 5-fluorouracile è stata attribuita a un deficit di attività DPD. Pazienti con attività DPD bassa o assente, attività di un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, hanno un maggior rischio per reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene un deficit di DPD non può essere definito con precisione, è noto che pazienti con alcune mutazioni omozigoti o mutazioni con alcuni componenti eterozigoti nel gene DPYD (ad es. variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare un’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica DPD (come determinata dalla analisi di laboratorio), hanno un maggiore rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è stata dimostrata essere sicura per i pazienti con assenza completa di attività DPD. Pazienti con alcune variazioni DPYD eterozigoti (incluse variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno mostrato un aumentato rischio di tossicità grave quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è circa 1%, 1,1% per variazioni c.2846A>T, 2,6-6,3% per c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questi alleli è raccomandata per identificare i pazienti con maggior rischio per la tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste variazioni DPYD in altre popolazioni esclusa la caucasica è limitata. Non può essere escluso che altre rare variazioni possono essere associate anche all’aumentato rischio di tossicità grave. Pazienti con deficit di DPD parziale (così come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e dove i benefici del 5-fluorouracile sono considerati superare i rischi (tenendo in considerazione l’idoneità di un regime chemioterapeutico non-fluoropirimidinico alternativo), devono essere trattati con estrema cautela e deve essere condotto un frequente monitoraggio con l’aggiustamento della dose in accordo alla tossicità. In questi pazienti deve essere considerata una riduzione della dose iniziale per evitare tossicità grave. Ci sono dati insufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività DPD parziale misurata con test specifico. È stato riportato che le varianti di DPYD*2A, c.1679T> G portano ad una maggiore riduzione dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con un più alto rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze di una dose ridotta sull'efficacia sono attualmente incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose potrebbe essere aumentata monitorando attentamente il paziente. I pazienti che sono risultati negativi per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere il rischio di eventi avversi gravi. Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con 5-fluoruracile e in quei pazienti che risultano negativi per specifiche variazioni DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente pericolose per la vita che si manifestano come sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione permanente deve essere considerata sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con fluorouracile. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con fluorouracile. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti in trattamento con fluorouracile, devono essere adottate misure efficaci al fine di ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire le infezioni sistemiche e disidratazione. Informazioni importanti su alcuni eccipienti. Questo medicinale contiene 8,2 mg di sodio per ml, ossia 131,6 mg di sodio per dose massima da 800 mg di fluorouracile (16 mL), equivalente al 6,58% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.