Avvertenze • In presenza di una delle condizioni ofattori di rischio sotto riportati, l’appropriatezza di Myfreesia deve essere valutata con la donna. • In caso di peggioramento o insorgenza di una delle seguenti condizioni o fattori di rischio, la donna deve essere allertata di contattare il medico per decidere se l’uso di Myfreesia debba essere sospeso. Rischio di tromboembolismo venoso (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) accresce il rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non usarlo. Prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati con il rischio più basso di TEV. Il rischio di TEV è il più alto nel primo anno di utilizzo. Ci sono anche evidenze che il rischio è incrementato quando la terapia con un COC viene ricominciata dopo una pausa di 4 settimane o più. Nelle donne che non usano un COC e non sono incinta, circa 2 su 10.000 svilupperanno un TEV in un anno. Tuttavia, il rischio individuale può essere molto più elevato, in base ai fattori di rischio latenti (vedere di seguito). In circa 6¹ donne su 10.000 che utilizzano un COC contenente Levonorgestrel e non sono incinta, si manifesta una TEV nel corso di un anno. ¹ Mediana dell’intervallo di 5-7 su 10.000 donne, basata sul rischio relative dei COC contenenti levonorgestrel versus il non utilizzo di contraccettivi approssimativamente da 2.3 a 3.6 Il numero di TEV all’anno è minore rispetto a quelle attese durante la gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. In casi estremamente rari sono stati segnalate trombosi a carico di altri vasi sanguigni nelle utilizzatrici di COC, es. nelle vene ed arterie epatiche, mesenteriche, renali, retiniche Fattori di rischio per la TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose fra le utilizzatrici di COC può aumentare sensibilmente in una donna con fattori di rischio aggiuntivi, particolarmente se ci sono fattori di rischio multipli (vedere tabella). Myfreesia è controindicato in donne con fattori di rischio multipli che portano ad un alto rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna rientra in più di un fattore di rischio, è possibile che il rischio totale sia maggiore della semplice somma dei fattori singoli - in questo caso il suo rischio di TEV deve essere preso in considerazione. Se il bilancio tra rischio e beneficio è considerato negativo, un COC non deve essere prescritto (vedere paragrafo 4.3). Tabella: fattori di rischio per la TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea oltre 30 kg/m²)	Il rischio aumenta sensibilmente all’aumentare dell’indice di massa corporea. È particolarmente importante se sono presenti altri fattori di rischio
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi intervento chirurgico a gambe o bacino, neurochirurgia, o traumi maggiori Nota: l’immobilizzazione temporanea compresi i viaggi aerei maggiori di 4 ore può essere un fattore di rischio per TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	In questi casi è consigliabile interrompere l’uso della pillola (in caso di interventi programmati con almeno 4 settimane di anticipo) e non riprenderla per almeno due settimane successive alla completa riabilitazione. Per evitare gravidanze inattese deve essere utilizzato un altro metodo contraccettivo. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico se Myfreesia non è stato interrotto per tempo.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in un fratello o parente specialmente in età relativamente giovane, ad es. prima dei 50 anni)	Se c’è il sospetto di una predisposizione ereditaria, la donna dovrebbe essere indirizzata ad uno specialista per un consiglio prima di decidere l’uso di un COC
Altre condizioni cliniche associate con TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattia infiammatoria cronica dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerativa) e malattia a cellule falciformi
Età avanzata	In particolare sopra i 35 anni

Non vi è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebiti superficiali nell’esordio o nell’evoluzione della trombosi venosa. Deve essere considerato il maggiore rischio di tromboembolia durante la gravidanza, e particolarmente nelle 6 settimane del periodo puerperale (per maggiori informazioni, vedere paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento"). Sintomi della TEV (trombosi venosa profonda e embolia polmonare) In caso di sintomi, le donne devono essere allertate di cercare urgentemente aiuto medico e informare il professionista sanitario del fatto che sta assumendo un COC. I sintomi della trombosi venosa profonda possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o piede o lungo una vena della gamba; - dolore o indolenzimento della gamba, percepibile solo quando si è in piedi o si cammina - aumento di calore nella gamba in questione, scolorimento o rossore della pelle della gamba. I sintomi dell’embolia polmonare possono includere: - improvvisa e ingiustificata mancanza di respiro o respiro accelerato; - improvvisa tosse, che può essere associata ad emottisi;- dolore toracico acuto; - grave stordimento o vertigini; - battito cardiaco rapido o irregolare. Alcuni di questi sintomi (ad es. "mancanza di respiro", "tosse") non sono specifici e possono essere male interpretati come eventi più comuni e meno gravi (ad es. infezioni del tratto respiratorio). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e colorazione bluastra di un’estremità. Se l’occlusione avviene nell’occhio, i sintomi possono passare da una sfocatura indolore della visione alla perdita di visione. A volte la perdita della visione può verificarsi immediatamente. Rischio di tromboembolismo arterioso (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso di COC con un aumento del rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico) o accidente cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). I casi di tromboembolismo arterioso possono essere fatali. Fattori di rischio per TEA Il rischio di complicazioni tromboembolitiche arteriose o di accidenti cerebrovascolari nelle utilizzatrici di COC aumenta nelle donne che presentano fattori di rischio (vedere tabella). Myfreesia è controindicato se una donna ha un fattore di rischio grave o più fattori per TAP che la pongono ad alto rischio per trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei fattori individuali - in questo caso il rischio totale dovrebbe essere preso in considerazione. Se il bilancio tra i benefici e i rischi è considerato negativo, non dovrebbe essere prescritto un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: fattori di rischio per TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	Specialmente oltre i 35 anni
Fumo	Le donne devono essere allertate di non fumare se intendono usare un COC. Le donne oltre i 35 anni che continuano a fumare devono essere fermamente avvisate di utilizzare un altro metodo di contraccezione
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea oltre 30 kg/m²)	Il rischio aumenta sensibilmente all’aumentare dell’indice di massa corporea. È particolarmente importante se sono presenti altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in un fratello o parente specialmente in età relativamente giovane, ad es. prima dei 50 anni)	Se c’è il sospetto di una predisposizione ereditaria, la donna dovrebbe essere indirizzata ad uno specialista per un consiglio prima di decidere l’uso di un COC
Emicrania	Un aumento della frequenza o gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere motivo di interruzione immediata
Altre condizioni cliniche associate con TEV	Diabete mellito, iperomocistinemia, disturbo cardiaco valvolare e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico

Sintomi della TEA In caso di sintomi, le donne devono essere allertate di cercare urgentemente aiuto medico e informare il professionista sanitario del fatto che sta assumendo un COC. I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono includere: - improvviso intorpidimento o debolezza di viso, braccio o gamba, specialmente in un solo lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, vertigini, perdita di equilibrio e coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà a parlare o a comprendere; - improvvisa difficoltà di vista da uno o entrambi gli occhi; - improvviso e forte mal di testa senza causa conosciuta; - perdita di coscienza o svenimento con convulsioni o meno. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi dell’infarto miocardico possono includere: - dolore, malessere, agitazione, pesantezza, sensazione di compressione o riempimento a petto, braccio, o sotto dello sterno; - fastidio della parte alta del corpo che irradia la schiena, mandibola, gola, braccia e stomaco - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o vertigini; - marcata debolezza, ansia, o fiato corto; - battito cardiaco rapido o irregolare • Tumori Alcuni studi epidemiologici riportano un maggiore rischio di cancro della cervice uterina nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali a lungo termine (> 5 anni), tuttavia non si è ancora adeguatamente chiarito in che misura questo risultato possa essere influenzato dagli effetti del comportamento sessuale e da altri fattori come il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici mostra che esiste un leggero aumento del rischio relativo di tumore della mammella (RR=1,24) nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. Questo maggiore rischio si riduce gradualmente nei 10 anni successivi alla sospensione del contraccettivo orale combinato. Poiché il tumore della mammella insorge raramente nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’aumento dei casi diagnosticati di neoplasia tumore della mammella nelle donne che usano contraccettivi orali, o che li hanno usati in precedenza, è basso rispetto al rischio globale di tumore della mammella. Questi studi non evidenziano alcun rapporto causale. L’andamento del rischio maggiore osservato potrebbe essere riconducibile a una diagnosi più precoce del tumore della mammella in donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di entrambi i fattori. I casi diagnosticati di tumore della mammella nelle donne che assumono contraccettivi orali tendono ad essere meno avanzati dal punto di vista clinico, rispetto ai casi diagnosticati nelle donne che non assumono contraccettivi orali. In rari casi nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati si sono riscontrati tumori epatici benigni e ancora più raramente casi di tumori epatici maligni. In casi isolati questi tumori hanno portato ad emorragia intra-addominale con esito potenzialmente fatale. Considerare la possibilità di tumore epatico come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore addominale superiore, in caso di epatomegalia o dinanzi a segni di emorragia intra-addominale nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. L’uso di contraccettivi orali combinati al alto dosaggio (50 mcg etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro all’endometrio e all’ovaio. Rimane da confermare se ciò sia valido anche per i contraccettivi orali combinati a basso dosaggio. • Disturbi di altro tipo Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di questo disturbo possono essere a maggiore rischio di pancreatite se assumono un contraccettivo orale combinato. Malgrado siano stati segnalati lievi innalzamenti della pressione arteriosa in molte donne che prendono contraccettivi orali combinati, gli innalzamenti rilevanti dal punto di vista clinico sono rari. Solo in questi rari casi una interruzione immediata dell’uso dei contraccettivi orali combinati è giustificata. Se durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati in preesistente ipertensione, i valori di pressione costantemente elevati o un significante aumento di pressione non rispondono in modo adeguato al trattamento antipertensivo, i contraccettivi orali combinati devono essere sospesi. Quando appropriato l’uso dei contraccettivi orali combinati deve essere ripreso una volta raggiunta una pressione normotesa con la terapia antipertensiva. È stata segnalata la possibilità dei seguenti disturbi o il loro peggioramento, sia durante la gravidanza sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, benché l’evidenza di un’associazione con l’uso di contraccettivi orali combinati non è conclusiva: ittero e/o prurito legato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydeham, herpes gestationis, perdita di udito a causa di otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Una compromissione acuta o cronica della funzionalità epatica può necessitare della sospensione dell’uso dei contraccettivi orali combinati fino alla normalizzazione dei test di funzionalità epatica. La ricomparsa di ittero colestatico o prurito da colestasi manifestatosi per la prima volta in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali impone l’interruzione dei contraccettivi orali combinati. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano influire sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (contenenti < 0,05 mg etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate, particolarmente durante il periodo iniziale di assunzione dei contraccettivi orali combinati. Il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa è stato segnalato durante l’impiego dei contraccettivi orali combinati. Occasionalmente si può verificare la comparsa di cloasmi, in particolare in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l’esposizione alla luce solare o alla radiazione ultravioletta durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati. Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, mancanza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che sono in una dieta senza lattosio dovrebbero prendere in considerazione il contenuto di lattosio di questo medicinale. Esame/consulto medico Prima di iniziare o di riprendere il trattamento con Myfreesia, si deve raccogliere un’anamnesi medica completa (incluso un’anamnesi familiare) e si deve escludere la gravidanza. Deve essere misurata la pressione arteriosa ed effettuato un esame obiettivo, secondo quanto indicato alle voci controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni riguardanti la trombosi venosa e arteriosa, incluso il rischio di Myfreesia rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di una sospetta trombosi. Informare le pazienti di leggere sempre attentamente il foglio illustrativo e seguire i consigli indicati. La frequenza e la natura di tali valutazioni devono basarsi sui protocolli clinici correntemente accettati ed essere adattate individualmente alla singola paziente Informare le pazienti che i contraccettivi ormonali non proteggono da infezioni da HIV (AIDS) o da altre infezioni sessualmente trasmissibili. Efficacia ridotta L’efficacia dei contraccettivi orali combinati potrebbe ridursi in caso di mancata assunzione delle compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o di trattamenti concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Riduzione del controllo del ciclo Con l’assunzione di qualunque contraccettivo orale combinato può verificarsi emorragia irregolare (spotting o metrorragia), particolarmente nei primi mesi d’uso. Pertanto è opportuno procedere alla valutazione di eventuale emorragia irregolare solo dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli mestruali. Se l’emorragia irregolare persiste, oppure si verifica dopo precedenti cicli regolari, considerare la possibilità di cause non ormonali e prendere adeguate precauzioni diagnostiche per escludere neoplasie maligne o una gravidanza. Queste possono includere il ’curettage’. In alcune donne l’emorragia da sospensione potrebbe non presentarsi nell’intervallo di non assunzione delle compresse. Tuttavia, se i contraccettivi orali combinatisono stati assunti in base alle istruzioni riportate al paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se, invece, l’assunzione del contraccettivo orale combinati non è avvenuta correttamente nel periodo precedente alla prima assenza di ciclo, o di due cicli consecutivi, escludere la possibilità di gravidanza prima di continuare l’assunzione del contraccettivo orale combinato. Aumento livelli ALT Durante i trial clinici con i pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con i medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è verificato un aumento delle transaminasi (ALT) di 5 volte maggiori rispetto al limite superiore del normale (ULN) in modo significativamente più frequente nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (CHC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).