Vedere anche paragrafo 4.4. Le reazioni avverse dovute a terapia locale con Estring e riportate negli studi clinici su Estring con una frequenza di almeno 1/1.000, o segnalate nell’esperienza post-maketing, sono di seguito elencate:

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune1/1.000, <1/100	Rara≥1/10.000,<1/1.000
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie urinarie, infezione della vagina
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, dolore nei quadrati addominali inferiori, disturbi addominali, disturbi anorettali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito generalizzato, iperidrosi
Patologie renali e urinarie	Disturbi vescicali
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Disturbi vulvovaginali, prurito genitale		Erosione della vagina#/Ulcerazione della vagina#, Aderenza vaginale#

# esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state associate a terapia estrogenica orale e/o transdermica:

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1.000, <1/100
Infezioni ed infestazioni		Vaginite, inclusa la candidiasi della vagina
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici	Depressione	Modificazioni della libido, disturbi dell’umore
Patologie del sistema nervoso		Capogiri, cefalea, emicrania, ansia
Patologie dell'occhio		Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie vascolari		Trombosi venosa, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali		Nausea, stomaco gonfio, dolore addominale
Patologie epatobiliari		Malattia della colecisti
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Cloasma/melasma, irsutismo, prurito, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgie, crampi alle gambe
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento uterino anomalo (metrorragia da interruzione/perdite intermestruali), dolore mammario, indolenzimento mammario, aumento di volume mammario, secrezione mammaria, leucorrea	Flusso mestruale alterato, ectropion e secrezione della cervice alterati
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema
Esami diagnostici	Alterazioni del peso (aumento o calo ponderale), trigliceridi aumentati

Rischio di cancro della mammella Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. • Nelle donne che assumono una terapia estro-progestinica combinata per più di 5 anni è stato segnalato che il rischio di diagnosi di cancro della mammella aumenta fino a raddoppiare. • L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Vengono riportati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) mai effettuato e del più ampio studio epidemiologico (MWS). Million Women Study (Studio su un milione di donne): rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età(anni)	Casi aggiuntivi per1000 nonutilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*	Rischio relativo e IC al 95% #	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
		TOS a base di soli estrogeni
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)
		Combinazioni estroprogestiniche
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)

* Dato tratto dalla frequenza d’incidenza di base nei Paesi sviluppati # Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con l’aumentare della durata d’uso. Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro della mammella è differente nei diversi Paesi dell’UE, anche il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente. Studi WHI USA: rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC al 95%	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
		Soli estrogeni (CEE)
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0) *
		Combinazioni estro-progestiniche (CEE+MPA)‡
50 - 79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

*Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un incremento del rischio di cancro della mammella ‡Limitando l’analisi alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato più elevato che nelle non utilizzatrici. Cancro dell’ovaio Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. L’utilizzo a lungo termine della TOS con soli estrogeni o con combinazioni estroprogestiniche è stato associato a un lieve incremento del rischio di cancro dell’ovaio. Nel Million Women Study, 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso aggiuntivo ogni 2500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolia venosa Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Alla TOS è associato un incremento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. La comparsa di un simile evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI: rischio aggiuntivo di TEV nell’arco di 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC al 95%	Casi aggiuntivi per1000 utilizzatrici diTOS
Soli estrogeni per via orale*
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Combinazioni estroprogestiniche per via orale
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

* Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS con combinazioni estro-progestiniche e con età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. L’uso di terapie a base di soli estrogeni o di estrogeno e progesterone è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’utilizzo della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è in grande misura dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso della TOS aumenterà con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati: rischio aggiuntivo di ictus ischemico* nell’arco di 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo eIC al 95%	Casi aggiuntivi per1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

* Non è stata fatta una distinzione fra ictus ischemico ed emorragico. Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione al trattamento con estroprogestinici. Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. • Probabile demenza oltre i 65 anni (vedere paragrafo 4.4).• Malattia della colecisti. Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta reazione-avversa