ESTRING 1DISP 7,5MCG/24H -Avvertenze e precauzioni

Nell’ambito del trattamento dei sintomi della post-menopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere avviata solo per i sintomi che incidono negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, almeno una volta all’anno si deve effettuare un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, proseguendo la TOS solo fino a quando i benefici sopravanzano i rischi. Le evidenze sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, a causa del basso rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto tra rischi e benefici può essere più favorevole per queste donne rispetto a quelle più anziane. Esame clinico/follow-up Prima di assumere la terapia ormonale sostitutiva (e a intervalli regolari successivamente), ogni donna deve essere valutata attraverso la raccolta dell’anamnesi personale e familiare. L’esame obiettivo sarà effettuato sulla base dell’anamnesi e delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedere paragrafo 4.4) per questo prodotto. Durante la valutazione di ogni singola donna, si procederà all’esame obiettivo mammario e pelvico dove clinicamente indicato e non come procedura di routine. Le donne devono essere incoraggiate a partecipare ai programmi di screening a livello nazionale per il cancro della cervice (citologia cervicale) e per il cancro della mammella (mammografia) secondo quanto previsto per la loro fascia di età. Si devono inoltre incoraggiare le donne a conoscere il proprio seno, consigliando loro di riferire al medico o all’infermiera la comparsa di qualsiasi modificazione. Alcune donne possono non essere idonee al trattamento con il dispositivo vaginale Estring, in particolare quelle con una vagina corta e stretta a causa di un precedente intervento chirurgico o per effetto dell’atrofia vaginale, oppure quelle con un prolasso utero-vaginale di grado tale da impedire il mantenimento in posizione dell’anello. Inoltre, si dovrebbe effettuare un esame approfondito in ogni donna che presenti segni o sintomi quali perdite vaginali anomale, fastidio vaginale, o sanguinamento vaginale di qualsiasi tipo, per escludere ulcere, infezioni o vaginite atrofica non responsiva. Segni d’irritazione di scarso rilievo sono spesso transitori. Se una donna percepisce un fastidio persistente o intenso per la presenza dell’anello, o un’eccessiva mobilità dell’anello, si deve interrompere il trattamento. Anche nelle pazienti con segni di ulcera o infiammazione grave causate da vaginite atrofica non responsiva si deve interrompere il trattamento. Ci sono state rare segnalazioni di aderenza dell’anello vaginale alla parete vaginale, rendendo difficoltosa la rimozione dell’anello. In alcuni casi è stata necessaria la rimozione chirurgica dell’anello vaginale. Le pazienti con infezione vaginale devono essere adeguatamente trattate. In presenza di una terapia sistemica, il trattamento con il dispositivo vaginale Estring può proseguire senza interruzione. Tuttavia, durante l’impiego di altre preparazioni vaginali si deve prendere in esame la rimozione di Estring. Si sono verificati casi di fuoriuscita e di spostamento dell’anello, di solito durante la defecazione. Perciò se la donna soffre di stipsi deve rimuovere l’anello prima di defecare. Possono esserci anche altre situazioni nelle quali alcune donne desiderano rimuovere l’anello, per esempio prima dei rapporti sessuali. Le pazienti in trattamento a lungo termine con corticosteroidi o quelle affette da malattie che alterano l’integrità cutanea, come la malattia di Cushing, potrebbero non essere idonee al trattamento per la possibile presenza di un’atrofia vaginale non responsiva alla terapia estrogenica. Il profilo farmacocinetico di Estring mostra che l’assorbimento sistemico di estradiolo è basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, trattandosi di un prodotto per la TOS, è necessario tenere presente quanto segue, soprattutto in caso di uso a lungo termine o ripetuto del prodotto. Condizioni che necessitano di una supervisione La paziente dovrebbe essere sottoposta a un’attenta supervisione qualora una qualunque delle seguenti condizioni sia in atto, si sia verificata in passato e/o sia peggiorata durante una gravidanza o un trattamento ormonale precedente. Si deve tenere conto del fatto che durante il trattamento con Estring le seguenti condizioni possono ricomparire o aggravarsi, in particolare: • leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; • fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere sotto); • fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. cancro della mammella in una parente di 1° grado; • ipertensione; • disturbi epatici (es. adenoma epatico); • diabete mellito con o senza interessamento vascolare; • colelitiasi; • emicrania o (grave) cefalea; • lupus eritematoso sistemico; • anamnesi positiva per iperplasia dell’endometrio (vedere sotto); • epilessia; • asma; • otosclerosi Il profilo farmacocinetico di Estring mostra che, durante il trattamento, l’assorbimento sistemico di estradiolo è molto limitato (vedere paragrafo 5.2). Per questo motivo la ricomparsa o il peggioramento delle suddette condizioni è meno probabile che con il trattamento estrogenico per via sistemica. Motivi per la sospensione immediata della terapia Si deve sospendere la terapia qualora si scopra una controindicazione, e nelle seguenti situazioni: • ittero o peggioramento della funzionalità epatica;• incremento significativo della pressione arteriosa; • comparsa ex novo di cefalea di tipo emicranico; • gravidanza. Iperplasia e carcinoma dell’endometrio Prima di iniziare il trattamento con Estring, le donne con utero integro e sanguinamento anomalo di eziologia non nota o le donne con utero integro trattate in precedenza con estrogeni non contrastati devono essere esaminate con particolare attenzione per escludere una iperstimolazione/trasformazione maligna dell’endometrio. Nelle donne con utero integro, il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio è aumentato con la somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. L’incremento del rischio di cancro dell’endometrio segnalato per le donne che utilizzano estrogeni da soli per via sistemica è compreso tra 2 e 12 volte rispetto alle donne che non li utilizzano, in base alla durata del trattamento e alla dose degli estrogeni. Una volta interrotto il trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. Non è certa la sicurezza endometriale della somministrazione locale ripetuta o a lungo termine (più di un anno) di estrogeni a livello vaginale. Il trattamento, se ripetuto, deve quindi essere riesaminato almeno una volta l’anno, tenendo conto in modo particolare di ogni sintomo di iperplasia o carcinoma dell’endometrio. Come regola generale, non si deve prescrivere la terapia estrogenica sostitutiva per più di un anno senza eseguire un altro esame obiettivo, comprensivo della visita ginecologica. Se in qualunque fase del trattamento compare un sanguinamento o una perdita, la causa deve essere indagata, effettuando eventualmente una biopsia dell’endometrio per escludere una trasformazione maligna dello stesso. Si deve avvisare la donna della necessità di rivolgersi al medico in caso di sanguinamento o perdite durante il trattamento con Estring. La stimolazione con estrogeni non contrastati può comportare la trasformazione premaligna o maligna dei foci residui di endometriosi. Si consiglia quindi prudenza nell’utilizzare questo prodotto in donne isterectomizzate per la presenza di endometriosi, soprattutto se è nota la presenza di endometriosi residua. Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Cancro della mammella Evidenze complessive indicano un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono una TOS con una combinazione estro-progestinica e possibilmente anche con soli estrogeni, e questo dipendente dalla durata della TOS. Lo studio WHI non ha evidenziato alcun incremento del rischio di cancro della mammella in donne isterectomizzate in TOS con soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un piccolo aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella, notevolmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche (vedere paragrafo 4.8). Il maggior rischio si manifesta dopo pochi anni di utilizzo, ma torna ai livelli di base entro pochi (al massimo cinque) anni dall’interruzione del trattamento. Non è certa la correlazione tra rischio di cancro della mammella e terapia estrogenica locale a livello vaginale a basso dosaggio. La TOS, soprattutto con combinazioni estro-progestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, con un possibile impatto negativo sulla rilevazione radiologica del cancro della mammella. Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro di quello della mammella. L’utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un lieve incremento del rischio di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.8). Secondo alcuni studi, tra i quali il WHI, l’utilizzo a lungo termine di TOS combinate potrebbe comportare un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Tromboembolia venosa Alla TOS si associa un rischio pari a 1,3-3 volte di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. La comparsa di un simile evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con una nota condizione di trombofilia sono più a rischio di TEV e la TOS può fare aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono: uso di estrogeni, età più avanzata, intervento chirurgico importante, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC >30 kg/m²), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutte le pazienti, durante il periodo postoperatorio, devono essere considerate misure di profilassi per evitare una TEV dopo un intervento. Nel caso in cui dopo un intervento chirurgico elettivo debba seguire un periodo d’immobilizzazione prolungata, si raccomanda un’interruzione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non potrà riprendere prima che la donna abbia recuperato la completa mobilità. Nelle donne con anamnesi personale negativa di TEV, ma con un parente di primo grado con un evento trombotico in giovane età, può essere proposto uno screening dopo averne valutato attentamente i limiti (lo screening rileva solo una parte dei deficit trombofilici). Se viene identificato un deficit trombofilico che segrega con la trombosi nei membri di una famiglia, o se il difetto è ‘grave’ (es. deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C, o una combinazione di carenze) la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio della TOS. Se la TEV si sviluppa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il medico qualora riconoscessero un sintomo potenzialmente tromboembolico (es. un arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Malattia coronarica (MC) Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza MC che abbiano ricevuto TOS con combinazione estro-progestinica o a base di soli estrogeni. I risultati degli studi randomizzati e controllati non hanno riportato alcun incremento del rischio di MC nelle donne isterectomizzate in trattamento con soli estrogeni. Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Ictus ischemico Le terapie estro-progestiniche combinate e quelle a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a un massimo di 1,5 volte. Il rischio relativo non si modifica con l’età o con il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base dipende in gran parte dall’età, nelle donne che fanno uso della TOS il rischio complessivo di ictus aumenterà con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.8). Sono state ricavate stime del rischio in seguito all’esposizione sistemica, ma non è noto come esse si applichino ai trattamenti locali. Altre condizioni Poiché l’assunzione di estrogeni può causare ritenzione di liquidi, è opportuno tenere sotto attento controllo le pazienti con disfunzione renale o cardiaca. I prodotti contenenti estrogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o ormonale sostitutiva, poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite in seguito alla terapia estrogenica. Non si conosce la correlazione tra ipertrigliceridemia preesistente e terapia estrogenica locale a basso dosaggio a livello vaginale. Gli estrogeni aumentano i livelli di tireoglobulina (TG), con conseguente aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alle proteine (PBI, protein-bound iodine), dei livelli di T4 (su colonna o con dosaggio radioimmunologico) o di T3 (con dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, rispecchiando gli elevati livelli di TG. Le concentrazioni delle frazioni libere di T4 e T3 non risultano modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG, corticoid binding globulin) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, sex-hormone-binding globulin), possono presentare livelli sierici elevati e determinare un aumento rispettivamente dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi non risultano modificate, mentre altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato dell’angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). Il ridotto assorbimento sistemico di estradiolo, in seguito a somministrazione vaginale (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche), può avere effetti meno pronunciati sulle proteine plasmatiche trasportatrici rispetto agli ormoni somministrati per via orale. L’impiego della TOS non migliora la funzione cognitiva. Esistono alcune evidenze di aumento del rischio di probabile demenza in donne che iniziano a utilizzare una TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. In rari casi, dopo l’uso di sostanze ormonali come quelle contenute in Estring, sono stati osservati tumori epatici benigni, e ancora più raramente maligni, che hanno determinato, in casi isolati, emorragie intraddominali potenzialmente fatali. In presenza di gravi disturbi nella zona superiore dell’addome, di ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale si deve prendere in considerazione il tumore epatico. Alle donne potenzialmente fertili deve essere consigliato di attenersi a metodi contraccettivi non ormonali. Il fabbisogno d’insulina o di antidiabetici orali può variare, per un effetto sulla tolleranza al glucosio.