Prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena in bambini, bambini che muovono i primi passi e lattanti da 6 mesi a meno di 12 anni di età. EMEND polvere per sospensione orale viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore ed un induttore del CYP3A4. L’aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con EMEND vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, EMEND causa una transitoria lieve induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. L’aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina. Effetto di aprepitant sulle farmacocinetiche di altri principi attivi Inibizione del CYP3A4 Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza. L’esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con EMEND; ci si aspetta che l’effetto dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia minore. EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L’inibizione del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di EMEND e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi Desametasone: la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. La dose di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stata scelta tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). EMEND, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1 ed EMEND somministrato alla dose di 80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5. Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3. Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l’AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l’inizio della terapia con EMEND, a causa dell’effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale. Medicinali chemioterapici Negli studi di farmacocinetica, EMEND, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa al giorno 1 o di vinorelbina somministrata per via endovenosa al giorno 1 o al giorno 8. Poiché l’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un’interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (ad es. etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell’ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide. Immunosoppressori Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell’esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con EMEND. Midazolam Gli effetti potenziali dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con EMEND (125 mg/80 mg). EMEND ha aumentato l’AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 e al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die dal giorno 2 al giorno 5. In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND e ai giorni 4, 8 e 15. EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 e ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa e orale, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (EMEND, ondansetron e desametasone) ha diminuito l’AUC di midazolam per via orale del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed EMEND. 2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di EMEND 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante. Induzione Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l’aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche entro le due settimane successive all’inizio del trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l’induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. L’effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con EMEND. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7 giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 e sul CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione in questo intervallo temporale di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9. Warfarin Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di EMEND è stata somministrata al giorno 1 e una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell’S(-) warfarin determinate al giorno 3; c’è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell’S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell’INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con EMEND. Tolbutamide EMEND, in caso di somministrazione a una dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l’AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8 e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND e ai giorni 4, 8 e 15. Contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi. In uno studio clinico, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate dal giorno 1 fino al giorno 21 con EMEND, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/die nei giorni 9, 10 e 11. Durante i giorni da 9 a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone. Antagonisti della 5-HT 3 In studi clinici di interazione, l’aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di aprepitant La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi inibitori dell’attività del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi) deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l’associazione dia luogo a un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi forti induttori dell’attività del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l’associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell’aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di EMEND. La somministrazione concomitante di EMEND con preparati a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata. Ketoconazolo Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg/die, l’AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l’emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte. Rifampicina Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg al giorno 9 di un ciclo di terapia di 14 giorni con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l’AUC dell’aprepitant è diminuita del 91% e l’emivita terminale media è diminuita del 68%. Popolazione pediatrica Studi d’interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni bustina contiene 125 mg di aprepitant. Dopo la ricostituzione, 1 mL di sospensione orale contiene 25 mg di aprepitant. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina contiene circa 125 mg di saccarosio e 468,7 mg di lattosio (come anidro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.