a. Sommario del profilo di sicurezza Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: eruzione cutanea (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono eruzione cutanea e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2–4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens–Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento simil– psicotico e convulsioni. La somministrazione di EFAVIRENZ SANDOZ con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza. b. Elenco tabellare delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario
non comune	Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
comune	sogni anormali, ansia, depressione, insonnia*
non comune	labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi†, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria*
raro	delusione‡, nevrosi‡, suicidio‡*
Patologie del sistema nervoso
comune	disturbi del coordinamento e dell’equilibrio cerebellare†, disturbi dell’attenzione(3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)*
non comune	agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore†
Patologie dell’occhio
non comune	visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	tinnito†, vertigine
Patologie vascolari
non comune	arrossamento†
Patologie gastrointestinali
comune	dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
non comune	pancreatite
Patologie epatobiliari
non comune	epatite acuta
raro	insufficienza epatica†*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	eruzione cutanea (11,6%)*
comune	prurito
non comune	eritema multiforme, sindrome di Stevens– Johnson*
raro	dermatite fotoallergica†
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	affaticamento

* Per maggiori dettagli vedere paragrafo c. Descrizione di reazioni avverse selezionate. † Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, la frequenza è stata determinata utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969). ‡ Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state riportate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria "raro", relativa alla frequenza, è stata definita in base a "A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)" (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenz questi studi clinici (n=3.969). c. Descrizione di una selezione di eventi avversi Eruzione cutanea: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato esantema della cute contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz le eruzioni cutanee sono stati ritenute correlate al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da eruzione cutanea grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a eruzione cutanea. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa. In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni cutanee si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa delle eruzioni cutanee, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di eruzione cutanea ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

	Regimi contenentiefavirenz(n=1.008)	Regimi di controllo(n=635)
– depressione grave	1,6%	0,6%
– ideazione suicidaria	0,6%	0,3%
– tentativo non fatale di suicidio	0,4%	0%
– comportamento aggressivo	0,4%	0,3%
– reazioni paranoiche	0,4%	0,3%
– reazioni maniacali	0,1%	0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche con frequenze variabili da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e progetto di suicidio. Si sono anche avute segnalazioni post–marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil–psicotico. Patologie del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. In uno studio su volontari non infetti, un sintomo rappresentativo del sistema nervoso centrale ha avuto una mediana del tempo di insorgenza di 1 un ora dopo la somministrazione ed ha avuto una durata mediana di 3 ore. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici. L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo. Insufficienza epatica: Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è non nota (vedere paragrafo 4.4). Anomalie nei test di laboratorio: Enzimi epatici: aumenti della aspartato aminotransferasi (AST) e della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5–8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della gamma–glutamiltransferasi (GGT) superiori a 5 volte i limiti superiori della norma (LSN), sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5–2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari. Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto. Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 – 20% del colesterolo totale. In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21–31%, 23–34% e 23–49%). La proporzione dei pazienti con l’intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata. L’entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale. Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz. Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi–Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi. d. Popolazione pediatrica Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di eruzione cutanea (in uno studio clinico su 57 bambini in terapia con efavirenz per un periodo di 48 settimane, l’ eruzione cutanea è stata riportata nel 46%) e spesso è stato di grado più elevato che non negli adulti (eruzione cutanea grave è stata riportato nel 5,3% dei bambini). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Sebbene per i bambini più piccoli sia difficile riportare i sintomi a carico del sistema nervoso, questi sono stati meno frequenti e generalmente lievi. Nello studio con 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha riportato sintomi di moderata intensità a carico del sistema nervoso, soprattutto capogiro. Nessun bambino ha mostrato sintomi gravi né ha dovuto interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso. e. Altre popolazioni speciali Enzimi epatici in pazienti co–infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata mediana della terapia 68 settimane) e 84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata mediana del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co–infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co–infetti, il 3% di quelli trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.