Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un’ eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità. Patologie del sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all’uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l’immediata sospensione del farmaco per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dei leucociti (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 2 di seguito riassume l’incidenza stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina. Tabella 2: Incidenza stimata di agranulocitosi¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 individui-settimane²di osservazione
Settimane 0-18	32,0
Settimane 19-52	2,3
Settimane 53 e successive	1,8

¹Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001. ²Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti alla Clozapina prima di sviluppare l’agranulocitosi. Per esempio, 100.000 individui-settimane si potrebbero osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000), o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200×500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa dell’agranulocitosi nel registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito(da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento. Patologie endocrine L’iperprolattinemia è stata segnalata raramente durante il trattamento con Clozapina. Esistono segnalazioni isolate di pseudofeocromocitoma associato alla Clozapina. Disturbi del metabolismo e della nutrizione In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito durante il trattamento con Clozapina. Molto raramente in pazienti in terapia con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi/ coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini. La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. È più probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti del dosaggio e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. È da evitare l’uso di carbamazepina per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri farmaci antiepilettici. In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio. Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che erano stati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei quali si era sviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’ampiezza della titolazione del dosaggio. In associazione con la Clozapina è stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione del farmaco aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare. Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli osservati con altri farmaci antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione. Può anche verificarsi prolungamento del QT. Sono stati segnalati casi isolati di aritmie cardiache/aritmie ventricolari (VF,VT) - non può essere esclusa la torsione di punta -, pericardite/versamento pericardico e casi di miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi due mesi dall’inizio della terapia con Clozapina. La cardiomiopatia è comparsa generalmente più avanti durante il trattamento. È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%) e di pericardite/versamento pericardico; non è noto, tuttavia, se l’eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Versamento pleurico è stato riportato raramente. Si sono verificati molto raramente depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può comparire ileo (vedere paragrafo 4.4 ). Raramente, il trattamento con Clozapina può associarsi a disfagia. Nei pazienti con disfagia, o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si può verificare aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, è stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l’ittero, si deve sospendere la Clozapina (vedere paragrafo 4.4). In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo E’ stata riportata raramente polisierosite durante il trattamento con clozapina. Patologie renali Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con Clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Patologie sistemiche Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altri agenti attivi sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). La tabella seguente (tabella 3) riassume gli effetti indesiderati raccolti da segnalazioni fatte spontaneamente o duranti studi clinici. Tabella 3: Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche Gli effetti indesiderati sono suddivisi per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,<1/10), non comune (≥ 1/1.000, ≤1/100), raro (≥ 1/10.000, ≤1/1000), molto raro (≤ 1/10.000), Non noti (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	-Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune	-Agranulocitosi
Raro	- Anemia
Molto raro	-Trombocitopenia
	-Trombocitemia
Patologie endocrine
Raro	- iperprolattinemia
Molto raro	- pseudofeocromocitoma
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	-Aumento di peso
Rari	-Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito
Molto raro	-Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici
Raro	-Irrequietezza, agitazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	-Sonnolenza/sedazione, vertigini
Comune	-Visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche
Raro	-Stato confusionale, delirio
Molto raro	-Discinesia tardiva
Patologie cardiache
Molto comune	-Tachicardia
Comune	-Cambiamenti nell’ECG
Non comune	- Miocardite
Raro	-Collasso circolatorio, aritmie/aritmie ventricolari (VF, VT), pericardite/versamento pericardico
Molto rari	-Cardiomiopatia, arresto cardiaco, prolungamento del QT, torsione di punta
Patologie vascolari
Comune	-Ipertensione, ipotensione posturale, sincope
Raro	-Tromboembolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro	-Aspirazione del cibo ingerito,versamento pleurico
Molto raro	-Depressione/arresto respiratorio
Patologie gastrointestinali
Molto comune	-Stipsi, ipersalivazione
Comune	-Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci
Raro	-Disfagia
Molto raro	-Ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci
Patologie epatobiliari
Comune	-Aumento degli enzimi epatici
Raro	-Epatite, ittero colestatico, pancreatite
Molto raro	-Necrosi epatica fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	-Reazioni cutanee
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro	- Polisierosite
Patologie renali e urinarie
Comune	-Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Molto raro	-Nefrite interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo
Molto raro	-Priapismo
Patologie sistemiche
Comune	-Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura
Non comune	-Sindrome neurolettica maligna
Molto raro	-Morte improvvisa senza causa apparente
Esami diagnostici
Raro	-Elevazione dei valori CPK