La Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza dell’agranulocitosi ed il tasso di mortalità nei pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdotti il monitoraggio dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili. Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate. A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche” e: che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e una conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) e in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane e, successivamente, ad intervalli di almeno 4 settimane. Il monitoraggio deve continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina. Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi”), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all’esame fisico, dovranno essere inviati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico curante deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento (vedere anche “Altre precauzioni” in questo paragrafo) I medici che prescrivono il farmaco devono osservare pienamente le misure di sicurezza richieste. Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i pazienti non abbiano avuto in precedenza effetti ematologici indesiderati dovuti alla Clozapina, per i quali si è reso necessario interrompere la terapia. Le prescrizioni non devono essere fornite al paziente per periodi più lunghi dell’intervallo tra due conte ematiche. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina se la conta dei globuli bianchi è inferiore a 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l) o se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), in qualunque momento durante il trattamento con Clozapina. I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina. Ad ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante se si sviluppa un qualunque tipo di infezione. È necessario porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo. I pazienti che hanno una bassa conta leucocitaria a causa di neutropenia etnica benigna devono essere tenuti in particolare considerazione e possono cominciare la terapia con Clozapina in accordo con un ematologo. Monitoraggio della conta dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili La conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuati 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) ricevano il farmaco. Dopo l’inizio della terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono essere monitorate settimanalmente per le prime 18 settimane ed almeno ogni 4 settimane successivamente. Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere più avanti Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili). Ad ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico curante se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione. Bassa conta dei globuli bianchi/conta assoluta dei neutrofili Se durante la terapia con Clozapina la conta dei globuli bianchi scende a valori compresi tra 3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) e 1500/mm³(1,5 x 10⁹/l), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili si stabilizzano entro l’intervallo, rispettivamente, di 3000-3500/mm³(3,0-3,5 x 10⁹/l) e di 1500-2000/mm³(1,5-2,0 x 10⁹/l), o a valori superiori. Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm³(1,5 x 10⁹/l) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuate giornalmente ed occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi indice di infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli . In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata.

Conta delle cellule del sangue		Azione richiesta
Globuli bianchi/mm³(l)	neutrofili/mm³(l)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)	Continuare il trattamento con Clozapina
3000-3500 (3,0 x 109– 3,5 x 109)	1500-2000 (1,5 x 109– 2,0 x 109)	Continuare il trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana fino a stabilizzazione o aumento dei valori
< 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitorare per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente.

Se dopo la sospensione di Clozapina si verifica una ulteriore diminuzione dei globuli bianchi, con valori inferiori ai 2000 mm³(2,0 x 10⁹/l) o una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, con valori inferiori ai 1000 mm³(1,0 x 10⁹/l), la gestione di tale situazione richiede l’intervento di un ematologo esperto. Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 18 settimane e che hanno interrotto il trattamento per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio ad intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo più lungo, è necessario un monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento ed occorre riaggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di gluocosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l); si deve riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa a valori inferiori ai 1000/mm³(1,0 x 10⁹/l). Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm³(50 x 10⁹/l). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. È più probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4.5) e durante la titolazione del dosaggio iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. I pazienti che cominciano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica. È necessario controllare la pressione sanguigna in ortostatismo e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento nei pazienti con morbo di Parkinson. Come altri neurolettici la Clozapina può causare prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8). Pertanto è necessaria cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari o storia familiare di prolungamento del QT. Un ECG basale è raccomandato prima del trattamento (vedere anche l’inizio di questo paragrafo) e durante la terapia, la necessità di monitoraggio ECG deve essere valutata su base individuale del paziente. Durante la terapia il dosaggio deve essere ridotto se il QT è prolungato e il trattamento deve essere interrotto se il QTc è >500 msec. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico degli elettroliti. La concomitante somministrazione di altri antipsicotici deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo, i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia in associazione con l’uso di Clozapina; queste segnalazioni includono anche esiti fatali. La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettare nei pazienti con tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che potrebbero essere presenti, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. In questi casi il dosaggio deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere introdotto un trattamento antiepilettico. I pazienti con disturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la Clozapina, ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzionalità epatica. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate nei pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l’aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso. Può essere ripreso (vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4.2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano. In questi casi, dopo la reintroduzione del farmaco, la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata. La Clozapina esercita un’attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l’organismo. È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale, che variano dalla stipsi all’occlusioneintestinale, formazione di fecalomi e ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori potrebbero esacerbare la situazione. È fondamentale che la stipsi sia riconosciuta e trattata attivamente. Durante la terapia con Clozapina, nei pazienti si potrebbe verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. Può essere associata occasionalmente con un aumento o una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con la febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi insorgente. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilità che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Non è ancora stato determinato il meccanismo di questa possibile associazione. Molto raramente, in pazienti senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare; alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio e la reintroduzione del farmaco provocava una ricaduta. Nei pazienti in cui la terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina. La Clozapina può essere associata a tromboembolia; occorre quindi evitare l’immobilizzazione del paziente. Reazioni acute da sospensione sono stati riportate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia (es. a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati all’effetto colinergico da rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Uso nell’anziano Nell’anziano si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. I pazienti anziani, in particolare quelli con la funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti. I pazienti anziani possono essere, inoltre, particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi.