Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4"), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovrà essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le reazioni avverse pið gravi incontrate con clozapina sono agranulocitosi, convulsioni, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Gli effetti collaterali più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi ed ipersalivazione. Dati provenienti dell’esperienza negli studi clinici hanno mostrato che una porzione variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) hanno interrotto la terapia a causa di un evento avverso, includendo soltanto quelli che potevano essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati come cause dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (escluso vertigini) e disturbi psicotici. Sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e essere fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Nella Tabella 3 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi ¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane²di osservazione
settimane 0-18	32,0
settimane 19-52	2,3
settimane 53 e oltre	1,8

¹ Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service nel Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001. ² Il valore persona-tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti registrati sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona-settimane possono essere osservate in 1.000 pazienti nei registri per 100 settimane (100x1000 = 100.000), o in 200 pazienti nei registri per 500 settimane (200x500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Patient Monitoring Service nel Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raramente, sono state segnalate alterata glicemia a digiuno e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito durante il trattamento con clozapina. Molto raramente, casi di iperglicemia grave che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare sono stati osservati in pazienti trattati con clozapina che non avevano alcun precedente di iperglicemia. Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Patologie del sistema nervoso Le reazioni avverse più comunemente osservate sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda, riduce la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, nei pazienti trattati con clozapina, può verificarsi delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina cui erano stati somministrati altri antipsicotici. Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici, si è osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dall’entità dell’incremento posologico. Sono stati segnalati con clozapina casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o respiratorio. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina, sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento con clozapina. Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti oltre quelli già citati sono i sintomi simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie Molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Stipsi e ipersalivazione sono state osservate molto frequentemente, e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente clozapina è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari Sono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali Sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sono stati riportati molto raramente casi di priapismo. Patologie sistemiche Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Lista tabulata delle reazioni avverse: La tabella sottostante (Tabella 4) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Stima della frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento, derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1.000, a <1/100), raro (da ≥1/10.000, a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato in base ai dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Non noto: Sepsi* Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria/ neutropenia, eosinofilia, leucocitosi Non comune: Agranulocitosi Raro: Anemia Molto raro: Trombocitopenia, trombocitemia Disturbi del sistema immunitario Non noto: Angioedema*, vasculite leucocitoclastica* Patologie endocrine Non noto Pseudofeocromocitoma* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Aumento di peso Raro: Diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio Molto raro: Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia severa, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia Disturbi psichiatrici Comune: Disartria, Non comune: Disfemia Raro: Agitazione, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sonnolenza/sedazione, capogiri Comune: crisi convulsiva/convulsioni/ spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremo-re, rigidità, cefalea Non comune: Sindrome neurolettica maligna Raro: Confusione, delirio Molto raro: Discinesia tardiva, sintomi ossessivo-compulsivi Non noto: Sindrome colinergica (a seguito di interruzione brusca)*, variazioni dell’EEG*, pleurototono* Patologie dell’occhio Comune: Visione offuscata Patologie cardiache Molto comune: Tachicardia Comune: Alterazioni ECG Raro: Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/ versamento pericardico Molto raro: Cardiomiopatia, arresto cardiaco Non noto: Infarto miocardico che può essere fatale*, dolore toracico/angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incompetenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia dovuta a clozapina, Patologie vascolari Comune: Sincope, ipotensione posturale, ipertensione Raro: Tromboembolia Non noto: Ipotensione*, tromboembolia venosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione del tratto respiratorio inferiore che può essere fatale Molto raro: Depressione respiratoria/arresto respiratorio Non noto: Congestione nasale* Patologie gastrointestinali Molto comune: Stipsi, ipersalivazione Comune: Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci Raro: Disfagia Molto raro: Occlusione intestinale/ileo paralitico/fecaloma, ingrossamento della ghiandola parotide Non noto: Diarrea*, dolore addominale/bruciore gastrico/dispepsia*, colite* Patologie epatobiliari Comune: Enzimi epatici elevati Raro: Pancreatite, epatite, ittero colestatico Molto raro: Necrosi epatica fulminante Non noto: Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disordini epatici inclusi eventi epatici con conseguenze rischiose per la vita come lesione del fegato (epatica, colestatica e mista), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: Reazione cutanea Non noto: Disturbo della pigmentazione* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non noto: Debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolori musco-lari*, lupus eritematoso sistemico* Disturbi renali ed urinari Comune: Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Molto raro: Nefrite interstiziale Non noto: Insufficienza renale*, enuresi notturna* Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non noto: Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)Patologie dell’apparatoriproduttivoe della mammillaMolto raro: Priapismo Non noto: Eiaculazione retrograda* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Ipertermia benigna, alterazioni della sudorazione/regolazione della temperatura, stanchezza, febbre Molto raro: Morte improvvisa inspiegabile Esami Raro CPK aumentata * reazioni avverse al farmaco derivate dall’esperienza post-marketing attraverso segnalazioni spontanee e casi clinici da letteratura Sono stati osservati eventi molto rari di tachicardia ventricolare e prolungamento dell’intervallo QT che possono essere associati a torsioni di punta, sebbene non vi sia alcuna relazione causale conclusiva con l’uso di questo farmaco. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle sospette reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.