Riassunto generale delle reazioni avverse Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, ipertensione e cefalea. Reazioni avverse durante gli studi clinici Negli studi clinici condotti in pazienti trattati con vandetanib per il MTC, sono state osservate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è riportata nella Tabella 2 Reazioni avverse, in accordo con il Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III), elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC), secondo il livello del termine preferito e in base alla frequenza. La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Questo paragrafo include solo i dati derivanti da studi completati la cui esposizione dei pazienti era nota.

Tabella 2 Reazioni avverse e classificazione sistemica organica
Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	Nasofaringite bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie	Infezione polmonare, sepsi, influenza, cistite, sinusite, laringite, follicolite, foruncolo, infezioni micotiche, pielonefrite	Appendicite, infezione stafilococcica, diverticolite, cellulite, ascesso della parete addominale
Patologie endocrine		Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto, Ipocalcemia	Ipopotassiemia, ipercalcemia, iperglicemia, disidratazione, iponatriemia	Malnutrizione
Disturbi psichiatrici	Insonnia, Depressione	Ansia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, parestesia, disestesia, capogiro	Tremore, letargia, perdita di coscienza, disturbi dell’equilibrio, disgeusia	Convulsioni, clono, edema cerebrale
Patologie dell’occhio	Visione offuscata, alterazione strutturale della cornea (inclusi depositi corneali e opacità corneale)	Compromissione della visione, visione con alone, fotopsia, glaucoma congiuntivite, occhio secco, cheratopatia	Cataratta, disturbi dell’accomodazione
Patologie cardiache	Intervallo QTc dell’ECG prolungato (*) (**)		Insufficienza cardiaca, Insufficienza cardiaca acuta, disturbi della frequenza e del ritmo, disturbi della conduzione cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco
Patologie vascolari	Ipertensione	Crisi ipertensiva, Condizioni cerebrovascolari ischemiche
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi, emottisi, polmonite	Insufficienza respiratoria, polmonite da aspirazione
Patologie gastrointestinali	Dolore addominali, diarrea, nausea, vomito, dispepsia	Colite, bocca secca, stomatite, disfagia, stipsi, gastrite, emorragia gastrointestinale	Pancreatite, peritonite, ileo, perforazione intestinale, incontinenza fecale
Patologie epatobiliari		Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea e altre reazioni cutanee (incluse acne, pelle secca, dermatite, prurito), malattie delle unghie	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, alopecia	Dermatite bollosa
Patologie renali e urinarie	Proteinuria, nefrolitiasi	Disuria, ematuria, insufficienza renale, pollachiuria, urgenza della minzione	Cromaturia, anuria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, stanchezza, dolore, edema	Piressia	Guarigione compromessa
Esami diagnostici	QTc dell’ECG prolungato	Aumento dei livelli sierici di ALT e AST, Peso diminuito, creatinina ematica aumentata	Aumento dell’emoglobina, aumento dell’amilasi sierica
* 13,4% dei pazienti trattati con vandetanib hanno avuto un QTc (di Bazett) ≥500 ms, rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo. Il prolungamento QTcF è stato >20 ms in oltre il 91% dei pazienti, >60 ms nel 35%, >100 ms nel 1,7%. L’8% dei pazienti ha avuto una riduzione della dose a causa del prolungamento del QTc.
** Inclusi due decessi in pazienti con QTc >550 ms (uno dovuto a sepsi e uno dovuto a insufficienza cardiaca)

Nei pazienti trattati, in monoterapia, con vandetanib si sono manifestati eventi quali Torsioni di Punta, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, malattia polmonare interstiziale (in alcuni casi fatale) e PRES (RPLS). Si prevede che queste reazioni avverse siano non comuni nei pazienti trattati con vandetanib per MTC. Nei pazienti trattati con vandetanib per MTC, gli eventi oculari, quali visione annebbiata, sono comuni. Nei pazienti trattati, esami programmati con la lampada a fessura, hanno evidenziato opacità corneali (cheratopatie verticillate); tuttavia, nei pazienti in trattamento con vandetanib, non è richiesto l’esame periodico con la lampada a fessura. Nei pazienti trattati con vandetanib, a diversa durata di esposizione, i livelli mediani di emoglobina erano aumentati di 0,5-1,5 g/dl rispetto al valore basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Popolazione pediatrica: I dati dello studio clinico pediatrico con vandetanib nel MTC (vedere paragrafo 5.1), ottenuti durante lo sviluppo del prodotto, sono limitati a 16 pazienti di età compresa fra 9 e 17 anni con carcinoma midollare della tiroide ereditario (Studio IRUSZACT0098). Mentre la dimensione dello studio è piccola a causa della rarità del MTC nei bambini, lo studio è considerato rappresentativo della popolazione oggetto dello studio. In questo studio, i risultati di sicurezza sono consistenti col profilo di sicurezza di vandetanib in pazienti adulti con MTC. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.