Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più importanti e segnalate con maggiore frequenza sono state IRR e infezioni. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.4 e 4.8 (sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”). Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza complessivo di Ocrevus nella sclerosi multipla si basa sui dati in pazienti arruolati negli studi clinici registrativi nella SM (SMR e SMPP). La Tabella 2 riassume le ADR che sono state riferite in associazione all’uso di Ocrevus in 1311 pazienti (3054 anni-paziente) durante i periodi di trattamento controllato degli studi clinici nella SM. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (≤ 1/10.000). All’intero di ciascun raggruppamento per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Tabella 2 ADR riportate con Ocrevus (nella SMR o SMPP)

MedDRA	Molto comune	Comune
Classificazione per sistemi e organi
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie aeree superiori, rinofaringite, influenza	Sinusite, bronchite, herpes orale, gastroenterite, infezione delle vie aeree, infezione virale, herpes zoster, congiuntivite, cellulite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, catarro
Esami diagnostici	Riduzione dei livelli ematici di immunoglobulina M	Riduzione dei livelli ematici di immunoglobulina G
Patologie del sistema emolinfopoietico		Neutropenia
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazioni correlate all’infusione¹

¹ I sintomi segnalati come IRR nelle 24 ore successive all’infusione sono descritti di seguito nel paragrafo “Reazioni correlate all’infusione”. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all’infusione Nei diversi studi sulla SMR e sulla SMPP, i sintomi associati a IRR hanno incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: prurito, rash cutaneo, orticaria, eritema, vampate, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, capogiri, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema faringeo o laringeo, nausea, tachicardia. Negli studi controllati non sono state registrate IRR con esito fatale. Negli studi clinici con controllo attivo (SMR), le IRR hanno rappresentato l’evento avverso più comune nei pazienti trattati con Ocrevus, con un’incidenza complessiva del 34,3% rispetto a un’incidenza del 9,9% nel gruppo trattato con interferone beta-1a (infusione di placebo). L’incidenza di IRR è stata più elevata in assoluto durante la Dose 1, infusione 1 (27,5%) per poi ridursi nel tempo fino al < 10% alla Dose 4. Nella maggior parte dei casi, in entrambi i gruppi di trattamento le IRR hanno avuto un’intensità da lieve a moderata. Il 21,7% e il 10,1% dei pazienti trattati con Ocrevus hanno manifestato IRR rispettivamente lievi e moderate, il 2,4% ha manifestato IRR severe e lo 0,1% IRR potenzialmente letali. Vedere paragrafo 4.4. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), le IRR hanno rappresentato l’evento avverso più comune nei pazienti trattati con Ocrevus, con un’incidenza complessiva del 40,1% rispetto a un’incidenza del 25,5% nel gruppo placebo. L’incidenza di IRR è stata più elevata in assoluto durante la Dose 1, infusione 1 (27,4%,) per poi ridursi con le dosi successive fino al < 10% alla Dose 4. Una proporzione maggiore di pazienti in ciascun gruppo ha manifestato IRR con la prima infusione di ogni dose rispetto alla seconda infusione della stessa dose. Nella maggior parte dei casi le IRR hanno avuto un’intensità da lieve a moderata. Il 26,7% e l’11,9% dei pazienti trattati con Ocrevus hanno manifestato IRR rispettivamente lievi e moderate; l’1,4% ha manifestato IRR severe. Non vi sono state IRR potenzialmente letali. Vedere paragrafo 4.4. Infezione Negli studi con controllo attivo sulla SMR si sono manifestate infezioni nel 58,5% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 52,5% di quelli trattati con interferone beta-1a. Infezioni gravi sono state sviluppate dall’1,3% dei pazienti trattati con Ocrevus vs il 2,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio controllato con placebo sulla SMPP si sono manifestate infezioni nel 72,2% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 69,9% di quelli trattati con placebo. Infezioni gravi hanno interessato il 6,2% dei pazienti trattati con Ocrevus vs il 6,7% dei pazienti trattati con placebo. Nella SMR è stato osservato un aumento del tasso di infezioni gravi tra gli anni 2 e 3, ma non in quelli successivi. Nella SMPP non è stato registrato alcun incremento. Infezioni delle vie respiratorie La proporzione di infezioni delle vie respiratorie è stata più elevata tra i pazienti trattati con Ocrevus rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e placebo. Negli studi clinici sulla SMR, il 39,9% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 33,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un’infezione delle vie aeree superiori, mentre il 7,5% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 5,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un’infezione delle vie aeree inferiori. Nello studio clinico sulla SMPP, il 48,8% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 42,7% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un’infezione delle vie aeree superiori, mentre il 9,9% dei pazienti trattati Ocrevus e il 9,2% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un’infezione delle vie aeree inferiori. Le infezioni delle vie aeree riferite in pazienti trattati con Ocrevus hanno avuto un’intensità prevalentemente da lieve a moderata (80-90%). Herpes Negli studi clinici con controllo attivo (SMR), infezioni da herpes sono state riferite con una frequenza maggiore tra i pazienti trattati con Ocrevus rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e tra queste vi sono state infezioni da herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex, (0,7% vs 0,1%) herpes orale (3,0% vs 2,2%), herpes genitale (0,1% vs 0%) ed herpes virus (0,1% vs 0%). Le infezioni hanno avuto una severità prevalentemente da lieve a moderata e i pazienti si sono ripresi ricorrendo a terapie standard. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP) è stata osservata una proporzione di pazienti con herpes orale maggiore (2,7% vs. 0,8%) nel braccio di trattamento con Ocrevus. Esami di laboratorio Immunoglobuline Il trattamento con Ocrevus ha determinato una riduzione delle immunoglobuline totali nel periodo controllato degli studi, principalmente dovuta a una riduzione delle IgM. I risultati degli studi clinici hanno mostrato un’associazione tra i livelli ridotti di IgG (e meno per IgM o IgA) e le infezioni gravi. Linfociti Nella SMR è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 20,7% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 32,6% di quelli trattati con interferone beta-1a. Con la SMPP è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 26,3% dei pazienti trattati con Ocrevus e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. La maggior parte di queste riduzioni segnalate nei pazienti trattati con Ocrevus è stata di severità di grado 1 (< LLN - 800 cellule/mm³) e 2 (tra 500 e 800 cellule/mm³). Circa l’1% dei pazienti del gruppo Ocrevus ha manifestato linfopenia di grado 3 (tra 200 e 500 cellule/mm³). Nessuno dei pazienti ha manifestato linfopenia di grado 4 (< 200 cellule/mm³). Nei pazienti trattati con ocrelizumab, durante episodi di diminuzione confermata della conta linfocitaria totale, è stato osservato un aumento del tasso di infezioni gravi. Il numero di infezioni gravi era troppo basso per trarre conclusioni definitive. Neutrofili Nel periodo di trattamento con controllo attivo (SMR) è stata osservata una riduzione dei neutrofili < LNN nel 14,7% dei pazienti trattati con Ocrevus rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), la proporzione di pazienti trattati con Ocrevus che ha fatto osservare una riduzione dei neutrofili è stata superiore (12,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (10,0%). Tra questi, una percentuale superiore di pazienti (4,3%) nel gruppo Ocrevus ha manifestato neutropenia di grado uguale o superiore a 2, contro l’1,3% registrato nel gruppo placebo; circa l’1% dei pazienti del gruppo Ocrevus ha manifestato neutropenia di grado 4, contro lo 0% registrato nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi le riduzioni dei neutrofili sono state transitorie (osservate soltanto una volta per un dato paziente trattato con Ocrevus) e di grado 1 (< 1500 cellule/mm³) e 2 (tra 1000 e 1500 cellule/mm³) di severità. Un paziente con neutropenia di grado 3 (tra 500 e 1000 cellule/mm³) e un paziente con neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm³) hanno avuto bisogno di trattamento specifico con fattore stimolante le colonie granulocitarie e hanno proseguito la terapia con ocrelizumab dopo l’episodio. Altro Un paziente trattato con 2000 mg di Ocrevus è deceduto a causa di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) di eziologia ignota a seguito di una risonanza magnetica (RM) 12 settimane dopo l’ultima infusione; una reazione anafilattoide al mezzo di contrasto contenente gadolinio usato nella RM può aver contribuito allo sviluppo della SIRS. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.