Lopinavir e ritonavir è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). La scelta di lopinavir e ritonavir per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Lopinavir e Ritonavir Mylan compresse contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La co-somministrazione di lopinavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Lopinavir e ritonavir a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).Lopinavir e ritonavir ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati. I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3. Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando lopinavir e ritonavir capsule, formulazione che da un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg. Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir. Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Tabella delle interazioni Le interazioni tra lopinavir e ritonavir e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”). Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale Co- somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione	Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Lopinavir/Ritonavir Mylan
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Abacavir, zidovudina	Abacavir, zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di lopinavir e ritonavir.	Il significato clinico della riduzione di abacavir e zidovudina non è noto.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir:	Non è necessario un aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	AUC: ↑ 32%
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51%
	Lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir:	Il dosaggio di Lopinavir/Ritonavir Mylan compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
	AUC: ↓ 20%
	Cmax: ↓ 13%
	Cmin: ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ↔
	(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BID	Lopinavir:	La dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.
	AUC: ↓ 27%
	Cmax: ↓ 19%
	Cmin: ↓ 51%
Etravirina (lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)	Etravirina:	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 35%
	Cmin: ↓ 45%
	Cmax: ↓ 30%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↓ 20%
	Cmax : ↔
Rilpivirina (lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg BID)	Rilpivirina:	L’uso concomitante di Lopinavir/Ritonavir Mylan con rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↑ 52%
	Cmin: ↑ 74%
	Cmax: ↑ 29%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↓ 11%
	Cmax: ↔
	(inibizione dell’enzima CYP3A)
HIV CCR5 - antagonista
Maraviroc	Maraviroc:	La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co- somministrazione con Lopinavir/Ritonavir Mylan 400/100 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ 295%
	Cmax: ↑ 97%
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir	Raltegravir:	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	C12: ↓ 30%
	Lopinavir: ↔
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.	La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata. Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID	Indinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 3,5-volte
	Cmax: ↓
	(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
	Lopinavir: ↔ (relativa al confronto storico)
Saquinavir 1000 mg BID	Saquinavir: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Tripanavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir:	La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata
	AUC: ↓ 55%
	Cmin: ↓ 70%
	Cmax: ↓ 47%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD)	Omeprazolo: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	Lopinavir: ↔
Ranitidina (150 mg dose singola)	Ranitidina: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
Alfuzosina	Alfuzosina:	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti dele concentrazioni di alfuzosina.
Analgesici
Fentanyl	Fentanyl:	Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co-somministrato con Lopinavir/Ritonavir Mylan.
	Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir e ritonavir.
Antianginosi
Ranolazina	A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.	La concomitante somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici
Amiodarone, Dronedarone	Amiodarone, Dronedarone: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir e ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
Digossina	Digossina: Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di lopinavir e ritonavir. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp	In caso di co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Lopinavir/Ritonavir Mylan in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina L’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Lopinavir/Ritonavir Mylan può determinare un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina	Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina:	Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
	Le concentrazioni possono essere aumentate quando co- somministrati con lopinavir e ritonavir.
Antibiotici
Claritromicina	Claritromicina:	Per i pazienti con compromissione renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Lopinavir/Ritonavir Mylan in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
	Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.
Agenti antitumorali
Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Afatinib: AUC: ↑	È necessario prestare cautela quando afatinib viene somministrato con Lopinavir/Ritonavir Mylan. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.
	Cmax: ↑
	L’entità degli aumenti dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.
	Dovuto alla BCRP (breast cancer resistance protein/ABCG2) e all’inibizione acuta di P- gp da parte di lopinavir e ritonavir.
Ceritinib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir e ritonavir.	È necessario prestare cautela quando ceritinib viene somministrato con Lopinavir/Ritonavir Mylan. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir e ritonavir.	Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Ibrutinib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di ibrutinib e Lopinavir e Ritonavir Mylan può aumentare l’esposizione ad ibrutinib che può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e Lopinavir e Ritonavir Mylan deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Lopinavir e Ritonavir Mylan deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.
Venetoclax	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin	Warfarin:	Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
	Le concentrazioni possono essere influenzate quando è co- somministrato con lopinavir e ritonavir a causa dell’induzione del CYP2C9
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Rivaroxaban:	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e ritonavir può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Lopinavir/Ritonavir Mylan (vedere paragrafo 4.4)
	AUC: ↑ 153%
	Cmax: ↑ 55%
	A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Vorapaxar	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.	La co-somministrazione di vorapaxar con Lopinavir/Ritonavir Mylan non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di vorapaxar).
Antiepilettici
Fenitoina	Fenitoina:	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Lopinavir/Ritonavir Mylan. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co- somministrata con Lopinavir/Ritonavir Mylan. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con fenitoina.
	Le concentrazioni allo steady- state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di lopinavir e ritonavir.
	Lopinavir:
	Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitale	Carbamazepina:	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Lopinavir/Ritonavir Mylan. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co- somministrati con Lopinavir/Ritonavir Mylan. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con carbamazepina e fenobarbitale.
	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.
	Lopinavir:
	Le concentrazioni possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Lamotrigina e Valproato	Lamotrigina:	I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Lopinavir/Ritonavir Mylan e l’acido valproico o valproato sono co-somministrati.
		Pazienti che iniziano o interrompono Lopinavir/Ritonavir Mylan mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Lopinavir/Ritonavir Mylan viene aggiunto o diminuirla se Lopinavir/Ritonavir Mylan è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Lopinavir/Ritonavir Mylan in modo da valutare se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.
	AUC: ↓ 50%	Pazienti che stanno assumendo Lopinavir/Ritonavir Mylan ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento dell’incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina.
	Cmax: ↓ 46%
	Cmin: ↓ 56%
	A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
	Valproato: ↓
Antidepressivi e Ansiolitici
Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodone:	Non è noto se la combinazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone.
	AUC: ↑ 2,4-volte
	Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e itraconazolo	Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.	Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo	Voriconazolo:	La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Lopinavir/Ritonavir Mylan deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
	Le concentrazioni possono diminuire.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Colchicina:	La somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come l’aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con Lopinavir/Ritonavir Mylan. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto della colchicina.
	AUC: ↑ 3-volte
	Cmax: ↑ 1,8-volte
	A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).
Antinfettivi
Acido fusidico	Acido fusidico: Le concentrazioni possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)	Bedaquilina	A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e Lopinavir/Ritonavir Mylan deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co- somministrazione di bedaquilina con Lopinavir/Ritonavir Mylan deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
	AUC: ↑ 22%
	Cmax: ↔
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
	L'inibizione del CYP3A4 probabilmente è dovuta a lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid:	A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co- somministrazione di delamanid con Lopinavir/Ritonavir Mylan è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
	AUC:↑ 22%
	DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
	AUC:↑ 30%
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Rifabutina 150 mg QD	Rifabutina (medicinale precursore e metabolita attivo 25-O- desacetil):	Quando somministrata con Lopinavir/Ritonavir Mylan la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì- Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l'uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per Lopinavir/Ritonavir Mylan.
	AUC: ↑ 5,7-volte
	Cmax : ↑ 3,5-volte
Rifampicina	Lopinavir:	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan a 400 mg/ 400 mg (cioè Lopinavir/Ritonavir Mylan 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co- somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan aumentata a 400 mg/ 400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)
	Possono osservate grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.
Antipsicotici
Lurasidone	A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.	La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide	A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide potrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina potrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam per via orale:	Lopinavir/Ritonavir Mylan non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e midazolam per via parenterale. Se Lopinavir/Ritonavir Mylan è co- somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam
	AUC: ↑ 13-volte
	Midazolam per via parenterale:
	AUC: ↑ 4-volte
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo:	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni.
Calcio antagonisti
Felodipina, nifedipina, e nicardipina	Felodipina, nifedipina, nicardipina:	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co-somministrati con Lopinavir/Ritonavir Mylan
	Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.
Corticosteroidi
Desametasone	Lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell'induzione del CYP3A da parte del desametasone.	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co-somministrati con Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, intranasale o per iniezione	Fluticasone propionato, 50 microgrammi per via intranasale 4 volte al giorno:	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan a e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
	Concentrazioni nel plasma ↑
	Livelli di cortisolo ↓ 86%
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil:	L’uso di avanafil con Lopinavir/Ritonavir Mylan è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
	AUC: ↑ 13-volte
	A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
Tadalafil	Tadalafil: AUC: ↑ 2-volte	Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co- somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co- somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con tadalafil non è raccomandata.
	Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Sildenafil	sildenafil:	Per la disfunzione erettile: Deve essere prestata particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Lopinavir/Ritonavir Mylan incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Quando co-somministrate con Lopinavir/Ritonavir Mylan, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
	AUC: ↑ 11-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Vardenafil	Vardenafil:	L’uso di vardenafil con Lopinavir/Ritonavir Mylan è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 49-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.
Alcaloidi dell’ergot
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali per la motilità gastrointestinale
Cisapride	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)
Antivirali con azione diretta contro HCV
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir:	La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Lopinavir/Ritonavir Mylan è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
	AUC: ↑ 2.71-volte
	Cmax: ↑ 1.87-volte
	C24: ↑ 3.58-volte
	Grazoprevir:
	AUC: ↑ 11.86-volte
	Cmax: ↑ 6.31-volte
	C24: ↑ 20.70-volte
	(combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A)
	Lopinavir: ↔
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔	La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 2,17-volte
	Cmax: ↑ 2,04-volte
	Ctrough: ↑ 2,36-volte
	(inibizione di CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Dasabuvir: ↔
	Lopinavir: ↔
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 6,10-volte
	Cmax: ↑ 4,76-volte
	Ctrough: ↑ 12,33-volte
	(inibizione di CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Lopinavir: ↔
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	Boceprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e boceprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 45%
	Cmax: ↓ 50%
	Cmin: ↓ 57%
	Lopinavir:
	AUC: ↓ 34%
	Cmax: ↓ 30%
	Cmin: ↓ 43%
Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir:	La co- somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e Simeprevir.
	AUC: ↑ 7.2-volte
	Cmax: ↑ 4.7-volte
	Cmin: ↑ 14.4-volte
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno	Telaprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan e telaprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 54%
	Cmax: ↓ 53%
	Cmin: ↓ 52%
	Lopinavir: ↔
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir:	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Lopinavir/Ritonavir Mylan. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Lopinavir/Ritonavir Mylan può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
	Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e simvastatina	Lovastatina, simvastatina: concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.	Dal momento che l'aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Lopinavir/Ritonavir Mylan è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina	Atorvastatina:	La combinazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 5,9-volte
	Cmax: ↑ 4,7-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir e ritonavir.
Rosuvastatina, 20 mg QD	Rosuvastatina:	Deve prestata attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Lopinavir/Ritonavir Mylan è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 2-volte
	Cmax: ↑ 5-volte
	Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, è osservato un incremento della sua concentrazione plasmatica. Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un’inibizione delle proteine di trasporto.
Fluvastatina o pravastatina	Fluvastatina, pravastatina:	Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina.
	Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD	Buprenorfina: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Metadone	Metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo	Einilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione	Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione:	Se la co-somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
	AUC e Cmax ↓ ≈50% Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo
Levotiroxina	Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.	Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir.
Agenti vasodilatatori:
Bosentan	Lopinavir - ritonavir:	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di Lopinavir/Ritonavir Mylan con bosentan. Quando Lopinavir/Ritonavir Mylan è co-somministrato con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co- somministrazione
	Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosantan.
	Bosentan:
	AUC: ↑ 5-volte
	Cmax: ↑ 6-volte
	Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Riociguat	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir e ritonavir.	La co-somministrazione di riociguat con Lopinavir/Ritonavir Mylan non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di riociguat).
Altri medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Lopinavir/Ritonavir Mylan e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Lopinavir e Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lopinavir co-formulato con 25 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Lopinavir e Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lopinavir co-formulato con 50 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.