Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini a partire dai 14 giorni di età con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori di CYP3A, l’isoforma del citocromo P450, in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse di quest’ultimo. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3). Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati. I medicinali che sono controindicati in modo specifico, a causa dell’importanza attesa delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati gravi sono elencati nel paragrafo 4.3. Le interazioni conosciute e teoriche con medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali selezionati sono elencate nella tabella sottostante. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli RCP. Tabella delle interazioni Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”). Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale co-somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale Variazione della media geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione	Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra
Agenti antiretrovirali
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Abacavir, zidovudina	Abacavir, zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di lopinavir/ritonavir.	Il significato clinico delle concentrazioni ridotte di abacavir e zidovudina non è noto.
Tenofovir disoproxil fumarato (DF), 300 mg QD (equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil)	Tenofovir:	Non è necessario un aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	AUC: ↑ 32%
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51%
	lopinavir: ↔
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir:	Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz.
	AUC: ↓ 20%
	Cmax: ↓ 13%
	Cmin: ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ↔
	(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BID	Lopinavir:	La dose di Kaletra compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina.
	AUC: ↓ 27%
	Cmax: ↓ 19%
	Cmin: ↓ 51%
Etravirina (lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)	Etravirina:	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 35%
	Cmin: ↓ 45%
	Cmax: ↓ 30%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↓ 20%
	Cmax: ↔
Rilpivirina (lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg BID)	Rilpivirina:	L’uso concomitante di Kaletra con rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↑ 52%
	Cmin: ↑ 74%
	Cmax: ↑ 29%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↓ 11%
	Cmax: ↔
	(inibizione dell’enzima CYP3A)
HIV CCR5 - antagonista
Maraviroc	Maraviroc:	La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co-somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ 295%
	Cmax: ↑ 97%
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir	Raltegravir:	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	C12: ↓ 30%
	Lopinavir: ↔
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.	La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con Kaletra (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata.
Indinavir, 600 mg BID	Indinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 3,5 volte
	Cmax: ↓
	(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
	lopinavir: ↔
	(relativa al confronto storico)
Saquinavir 1000 mg BID	Saquinavir: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir:	La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata
	AUC: ↓ 55%
	Cmin: ↓ 70%
	Cmax: ↓ 47%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD)	Omeprazolo: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
	Lopinavir: ↔
Ranitidina (150 mg dose singola)	Ranitidina: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
Alfuzosina	Alfuzosina: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.	La co- somministrazione di Kaletra e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
Fentanyl	Fentanyl: Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.	Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co-somministrato con Kaletra.
Antianginosi
Ranolazina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Kaletra e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici
Amiodarone, Dronedarone	Amiodarone, Dronedarone: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Kaletra e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
Digossina	Digossina: Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della P-gp.	In caso di co-somministrazione di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla P-gp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. L’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra può determinare un incremento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.
Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina	Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: Le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con lopinavir/ritonavir.	Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
Antibiotici
Claritromicina	Claritromicina: Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL < 30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
Abemaciclib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.	La co-somministrazione di abemaciclib e Kaletra deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.
Apalutamide	Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di lopinavir/ritonavir. Le concentrazioni plasmatiche di apalutamide possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La riduzione dell’esposizione di Kaletra può comportare una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, la co-somministrazione di apalutamide e Kaletra può portare a eventi avversi gravi, tra cui crisi convulsive dovute a livelli più elevati di apalutamide. L’uso concomitante di Kaletra con apalutamide non è raccomandato.
Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Afatinib:	È necessario prestare cautela quando afatinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.
	AUC: ↑
	Cmax: ↑
	L’entità degli aumenti dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.
	Dovuto alla BCRP (breast cancer resistance protein/ABCG2) e all’inibizione acuta di P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Ceritinib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.	È necessario prestare cautela quando ceritinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.	Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Encorafenib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di encorafenib con Kaletra può aumentare l’esposizione a encorafenib, con conseguente aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La co-somministrazione di encorafenib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.
Ibrutinib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra può aumentare l’esposizione ad ibrutinib che può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.
Neratinib	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.	L’uso concomitante di neratinib con Kaletra è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir /ritonavir.	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin	Warfarin: Le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con lopinavir/ritonavir a causa dell’induzione del CYP2C9.	Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Rivaroxaban:	La co-somministrazione di rivaroxaban e Kaletra può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 153%
	Cmax: ↑ 55%
	A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Vorapaxar	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di vorapaxar con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di vorapaxar).
Antiepilettici
Fenitoina	Fenitoina Le concentrazioni allo stato stazionario sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con Kaletra. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
	Lopinavir: Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitale	Carbamazepina: Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con Kaletra. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
	Lopinavir: Le concentrazioni possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Lamotrigina e Valproato	Lamotrigina:	I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Kaletra e l’acido valproico o valproato sono co-somministrati. In pazienti che iniziano o interrompono Kaletra mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Kaletra viene aggiunto o diminuirla se Kaletra è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Kaletra in modo da valutare se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. In pazienti che stanno assumendo Kaletra ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento dell’incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina.
	AUC: ↓ 50%
	Cmax: ↓ 46%
	Cmin: ↓ 56%
	A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
	Valproato: ↓
Antidepressivi e Ansiolitici
Trazodone dose singola (ritonavir, 200 mg BID)	Trazodone:	Non è noto se la combinazione di Kaletra determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone.
	AUC: ↑ 2,4 volte
	Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e itraconazolo	Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo	Voriconazolo: Le concentrazioni possono diminuire.	La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Colchicina:	La somministrazione di Kaletra con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come l’aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto della colchicina.
	AUC: ↑ 3 volte
	Cmax: ↑ 1,8 volte
	A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Kaletra e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).
Antinfettivi
Acido fusidico	Acido fusidico: Le concentrazioni possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)	Bedaquilina	A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con Kaletra deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
	AUC: ↑ 22%
	Cmax: ↔
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche alla bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
	Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid:	A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con Kaletra è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
	AUC: ↑ 22%
	DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
	AUC: ↑ 30%
	Un effetto più pronunciato sull’ esposizione a DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Rifabutina 150 mg QD	Rifabutina (medicinale precursore e metabolita attivo 25-O-desacetil):	Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per Kaletra.
	AUC: ↑ 5,7 volte
	Cmax: ↑ 3,5 volte
Rifampicina	Lopinavir: Possono essere osservate grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.	La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
Antipsicotici
Lurasidone	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Kaletra e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Kaletra e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam per via orale:	Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
	AUC: ↑ 13 volte
	Midazolam per via parenterale:
	AUC: ↑ 4 volte
	a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni dovrebbero aumentare.	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la co-somministrazione di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, nifedipina, e nicardipina	Felodipina, nifedipina, nicardipina: Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co-somministrati con Kaletra.
Corticosteroidi
Desametasone	Lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co-somministrati con Kaletra.
Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale	Fluticasone propionato, 50 microgrammi per via intranasale 4 volte al giorno: Concentrazioni nel plasma ↑ Livelli di cortisolo ↓ 86%	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la co-somministrazione di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil:	L’uso di avanafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 13 volte
	A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
Tadalafil	Tadalafil:	Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Deve essere prestata particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista, ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Quando co-somministrate con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
	AUC: ↑ 2 volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Sildenafil	Sildenafil:
	AUC: ↑ 11 volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Vardenafil	Vardenafil:	L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 49 volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Alcaloidi dell’ergotamina
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Kaletra e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali per la motilità gastrointestinale
Cisapride	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Kaletra e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)
Antivirali ad azione diretta contro HCV
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir:	La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 2,71 volte
	Cmax: ↑ 1,87 volte
	C24: ↑ 3,58 volte
	Grazoprevir:
	AUC: ↑ 11,86 volte
	Cmax: ↑ 6,31 volte
	C24: ↑ 20,70 volte
	(combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A)
	Lopinavir: ↔
Glecaprevir/pibrentasvir	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Kaletra non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔	La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 2,17 volte
	Cmax: ↑ 2,04 volte
	Ctrough: ↑ 2,36 volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Dasabuvir: ↔
	Lopinavir: ↔
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 6,10 volte
	Cmax: ↑ 4,76 volte
	Ctrough: ↑ 12,33 volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Lopinavir: ↔
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir	Le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l’aumento dell’esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente rilevante.	La co-somministrazione di Kaletra e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata.
Inibitori della proteasi dell’HCV
Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir:	La co-somministrazione di Kaletra e Simeprevir non è raccomandata.
	AUC: ↑ 7,2 volte
	Cmax: ↑ 4,7 volte
	Cmin: ↑ 14,4 volte
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e simvastatina	Lovastatina, simvastatina: concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che modificano il profilo lipidico
Lomitapide	Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell’esposizione pari a circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A causata da lopinavir/ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino.	L’uso concomitante di Kaletra con lomitapide è controindicato(vedere le informazioni prescrittive per lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina	Atorvastatina:	La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 5,9 volte
	Cmax: ↑ 4,7 volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Rosuvastatina, 20 mg QD	Rosuvastatina:	Deve essere prestata attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 2 volte
	Cmax: ↑ 5 volte
	Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, è stato osservato un incremento della sua concentrazione plasmatica. Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un’inibizione delle proteine di trasporto.
Fluvastatina o pravastatina	Fluvastatina, pravastatina: Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Se è indicato un trattamento con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD	Buprenorfina: ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Metadone	Metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo	Etinilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione	Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ↓ ≈50%	Se la co-somministrazione di Kaletra con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
	Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo
Levotiroxina	Sono stati segnalati casi successivi all’immisione in commercio indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.	Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir.
Agenti vasodilatatori:
Bosentan	Lopinavir - ritonavir: le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosentan.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan. Quando Kaletra è co-somministrato con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione.
	Bosentan:
	AUC: ↑ 5 volte
	Cmax: ↑ 6 volte
	Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48 volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Riociguat	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di riociguat con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di riociguat).
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co-formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Eccipienti con effetti noti Ogni 1 ml contiene 356,3 mg di alcool (42,4% v/v), 168,6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152,7 mg di glicole propilenico (15,3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10,2 mg di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4,1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.