Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitato a pazienti: • affetti da schizofrenia, che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) • con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3.500/mm³ (3,5x10⁹/L) e valore assoluto di granulociti neutrofili (ANC) ≥ 2.000/mm³ (≥2,0x10⁹/L), e • nei quali la conta dei leucociti (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con clozapina (vedere paragrafo 4.4). Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Ad ogni visita si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite Clozapina è associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. L’aumento del rischio di miocardite è maggiore nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli dell’infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente interrotto ed il paziente indirizzato subito ad un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere riesposti a clozapina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4). A causa di questo rischio, il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, alle psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico Lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può portare a sepsi e risultare fatale. Poichè al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi potenzialmente fatale è richiesta la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). La tabella 3 che segue riassume l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 3: Stima dell’incidenza dell’agranulocitosi¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona² di osservazione
settimane 0-18	32,0
settimane 19-52	2,3
settimane 53 e oltre	1,8

¹ Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. ² il valore tempo-persona è la somma delle unità di individuali tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio 100.000 settimane-persona possono essere osservate in 1.000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane (100*1.000= 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500= 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione del diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia, trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti e, in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione, e capogiri. Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi hanno più probabilità di verificarsi quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tali casi la dose deve essere ridotta e se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con clozapina può verificarsi delirium. Molto raramente è stata segnalata discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici, si è osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’entità della titolazione della dose. Con clozapina è stato segnalato collasso circolatorio in seguito a profonda ipotensione, in particolare associato a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici, compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T, che si sono normalizzate dopo la sospensione della clozapina. Il significato clinico di queste alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli dell’infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli sopra indicati sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie Molto raramente si sono verificati depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate sia stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo (vedere paragrafo 4.4). Raramente il trattamento con clozapina è stato associato a disfagia. Può presentarsi aspirazione dell’alimento ingerito in pazienti che presentano disfagia o in conseguenza a sovradosaggio acuto. Patologie epatobiliari Possono verificarsi aumenti transitori asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sono stati segnalati casi molto rari di priapismo. Patologie sistemiche Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse: La tabella che segue (Tabella 4) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 4: Stima della frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria /neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune	Agranulocitosi
Raro	Anemia
Molto raro	Trombocitopenia, trombocitemia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*
Patologie endocrine
Non nota	Pseudofeocromocitoma*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Aumento di peso
Raro	Diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio
Molto raro	Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Disartria
Non comune	Disfemia
Raro	Agitazione, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Sonnolenza/sedazione, capogiri
Comune	Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremore, rigidità, cefalea
Non comune	Sindrome Neurolettica Maligna
Raro	Confusione, delirium
Molto raro	Discinesia tardiva, sintomi ossessivo/compulsivi
Non nota	Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento)*, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*
Patologie dell’occhio
Comune	Visione offuscata
Patologie cardiache
Molto comune	Tachiardia
Comune	Alterazioni elettrocardiografiche
Raro	Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico
Molto raro	Cardiomiopatia, arresto cardiaco
Non nota	Infarto del miocardio che può risultare fatale*, dolore toracico/angina pectoris*
Patologie vascolari
Comune	Sincope, ipotensione posturale, ipertensione
Raro	Tromboembolia
Non nota	Tromboembolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro	Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono essere fatali
Molto raro	Depressione respiratoria/arresto respiratorio
Non nota	Congestione nasale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stipsi, ipersalivazione
Comune	Nausea, vomito, anoressia, bocca secca
Raro	Disfagia
Molto raro	Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide
Non nota	Diarrea*, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*
Patologie epatobiliari
Comune	Enzimi epatici elevati
Raro	Pancreatite, epatite, ittero colestatico
Molto raro	Necrosi epatica fulminante
Non nota	Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che portano a conseguenze pericolose per la vita, come danno al fegato (epatico, colestatico e misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato*
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	Reazioni cutanee
Non nota	Disturbi della pigmentazione*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota	Debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico*
Patologie renali e urinarie
Comune	Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
Molto raro	Nefrite interstiziale
Non nota	Insufficienza renale*, enuresi notturna*
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Non nota	Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro	Priapismo
Non nota	Eiaculazione retrograda*
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Ipertermia benigna, disturbi della sudorazione/regolazione della temperatura, febbre, affaticamento
Molto raro	Morte improvvisa inspiegabile
Esami diagnostici
Raro	CPK aumentata

*Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura. Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e prolungamento del tratto QT che possono essere associate a torsioni di punta, sebbene non ci sia alcuna relazione causale definitiva con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.