Riepilogo del profilo di sicurezza Zonegran è stato somministrato a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, più di 400 dei quali hanno assunto Zonegran per almeno 1 anno. Inoltre, vi è un’ampia esperienza post-marketing con zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000. Va notato che Zonegran è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, capogiri e anoressia. Le reazioni avverse più comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell’appetito e calo ponderale. L’incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a 17 mEq/l e di più di 5 mEq/l) è stata del 3,8%. L’incidenza di un marcato calo ponderale del 20% o più è stata dello 0,7%. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a Zonegran, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti. La frequenza è riportata secondo lo schema seguente:

molto comune	≥1/10
comune	≥1/100, <1/10
non comune	≥1/1.000, <1/100
raro	≥1/10.000, <1/1.000
molto raro	<1/10.000
non nota	la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Tabella 4 Reazioni avverse associate a Zonegran, ottenute da studi clinici di terapia aggiuntiva e dalla sorveglianza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune	Molto raro
Infezioni ed infestazioni			Polmonite, Infezione del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico		Ecchimosi		Agranulocitosi, Anemia aplastica, Leucocitosi, Leucopenia, Linfoadenopatia, Pancitopenia, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità		Sindrome di ipersensibilità da farmaci, Rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Ipokaliemia	Acidosi metabolica, Acidosi renale tubulare
Disturbi psichiatrici	Agitazione, Irritabilità, Stato confusionale, Depressione	Labilità affettiva, Ansia, Insonnia, Disturbo psicotico	Rabbia, Aggressività, Ideazione suicidaria, Tentativo di suicidio	Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	Atassia, Capogiri, Deficit della Memoria, Sonnolenza	Bradifrenia, Disturbo dell’attenzione, Nistagmo, Parestesia, Disturbo del linguaggio, Tremore	Convulsioni	Amnesia, Coma, Crisi di grande male, Sindrome miastenica, Sindrome Neurolettica Maligna, Stato di male epilettico
Patologie dell’occhio	Diplopia			Glaucoma ad angolo chiuso, Dolore oculare, Miopia, Visione offuscata, Riduzione dell’acuità visiva
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Dispnea, Polmonite da aspirazione, Disturbo respiratorio, Polmonite da ipersensibilità
Patologie gastrointestinali		Dolori addominali, Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea	Vomito	Pancreatite
Patologie epatobiliari			Colecistite, Colelitiasi	Danno epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, Prurito, Alopecia		Anidrosi, Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		Nefrolitiasi	Calcoli urinari	Idronefrosi, Insufficienza renale, Anomalia nelle urine
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, Sindrome influenzale, Piressia, Edema periferico
Esami diagnostici	Riduzione dei bicarbonati	Calo ponderale		Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento della creatininemia, Aumento dell’azotemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura				Colpo di calore

Inoltre, vi sono stati casi isolati di morte improvvisa inspiegata nei pazienti epilettici (SUDEP) che assumevano Zonegran. Tabella 5 Reazioni avverse in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato

Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA†)	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni			Infezione del tratto Urinario, Polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico			Leucopenia, Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell’appetito	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Agitazione, Depressione, Insonnia, Sbalzi di umore, Ansia	Stato confusionale, Psicosi acuta, Aggressività, Ideazione suicidaria, Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso		Atassia, Capogiri, Deficit della memoria, Sonnolenza, Bradifrenia, Disturbo dell’attenzione, Parestesia	Nistagmo, Disturbo del linguaggio, Tremore, Convulsioni
Patologie dell'occhio		Diplopia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Disturbo respiratorio
Patologie gastrointestinali		Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea, Vomito	Dolore addominale
Patologie epatobiliari			Colecistite acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash	Prurito, Ecchimosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, Piressia, Irritabilità
Esami diagnostici	Riduzione dei bicarbonati	Calo ponderale, Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Esame delle urine anormale

^† MedDRA versione 13.1 Informazioni supplementari su popolazioni speciali: Anziani Un’analisi combinata dei dati di sicurezza su 95 soggetti anziani ha evidenziato una frequenza di segnalazione di edema periferico e prurito relativamente più elevata rispetto alla popolazione adulta. Il riesame dei dati post-marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di età e oltre segnalano con una maggiore frequenza gli eventi seguenti: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilità da farmaci (DIHS). Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi di zonisamide nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni, in studi clinici controllati verso placebo, è stato coerente con quello degli adulti. Fra 465 soggetti nel database di sicurezza pediatrica (compresi altri 67 soggetti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato), vi sono stati 7 decessi (1,5%; 14,6/1000 anni-persona): 2 casi di stato epilettico, di cui uno correlato con grave calo ponderale (10% entro 3 mesi) in un soggetto sottopeso, e successiva mancata assunzione della terapia farmacologica; 1 caso di trauma cranico/ematoma e 4 decessi in soggetti con deficit neurologici funzionali pregressi, per varie cause (2 casi di sepsi indotta da polmonite/insufficienza d’organo, 1 SUDEP e 1 trauma cranico). In totale il 70,4% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto ZNS nello studio controllato, o nella sua estensione in aperto, ha evidenziato almeno una misurazione di bicarbonato emergente dal trattamento inferiore a 22 mmol/l.Anche la persistenza di livelli ridotti di bicarbonato è stata lunga (mediana 188 giorni). Un’analisi in pool dei dati di sicurezza su 420 soggetti pediatrici (183 soggetti di età compresa fra 6 e 11 anni e 237 soggetti di età compresa fra 12 e 16 anni, con una durata media di esposizione pari a 12 mesi circa), ha mostrato una frequenza di segnalazione relativamente maggiore di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, anomalie nei test di funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, rash, eczema e febbre, rispetto alla popolazione adulta (in particolare nei soggetti di età inferiore a 12 anni) e inoltre, con bassa incidenza, amnesia, aumento della creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. L’incidenza di un calo ponderale pari a 10% o più è stata del 10,7% (vedere paragrafo 4.4). In alcuni casi di riduzione del peso corporeo, vi è stato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e nella maturazione ossea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.