Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh>9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, anemia emolitica. Non somministrare durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l'induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min). Usare con cautela in caso di alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcool (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia. Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco, controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche il paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”. Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dare luogo a dipendenza (codeina). In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione. È opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcooliche; la codeina può provocare aumento dell'ipertensione intracranica. Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della colecisti, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associato con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedire l’espettorazione. Metabolismo CYP2D6. La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima un sufficiente effetto analgesico non sarà ottenuto. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore vasto o ultra-rapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli serici di morfina attesi. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. E' stato riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedi anche paragrafo 4.6 “Fertilità, gravidanza e allattamento”). Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito:

Popolazione	Prevalenza%
Africani/Etiopi	29%
Africani Americani	3.4% - 6.5%
Asiatici	1.2% - 2%
Caucasici	3.6% - 6.5%
Greci	6.0%
Ungheresi	1.9%
Nord Europei	1%-2%

I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono descritti nel paragrafo 4.9 “Sovradosaggio”. Uso post-operatorio nei bambini. In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini postintervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell'intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o forti nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa. La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Avvertenze relative agli eccipienti della compressa effervescente. ZEUSEFF contiene 349 mg di sodio per ogni compressa effervescente, equivalenti al 17,45% della massima assunzione giornaliera raccomandata dall’OMS per il sodio. La dose massima giornaliera di ZEUSEFF è pari al 104,7% della massima assunzione giornaliera raccomandata dall’OMS per il sodio. ZEUSEFF è considerato ad alto contenuto di sodio. Questo è rilevante anche per i bambini per cui l'assunzione massima giornaliera è considerata essere proporzionale a quella per gli adulti e basata sul fabbisogno energetico. Questo dovrebbe essere preso particolarmente in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Questo medicinale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina: pertanto può essere dannoso per chi è affetto da fenilchetonuria. Non sono disponibili studi né non-clinici né clinici sull’uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. A causa del sorbitolo presente nella formulazione, i soggetti con rare forme ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di ZEUSEFF e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere ZEUSEFF in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi si prende cura di loro, di fare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).