Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di ZALTRAP in combinazione con FOLFIRI è stata valutata in uno studio di fase III in 1216 pazienti precedentemente trattati per carcinoma metastatico del colon retto, di cui 611 pazienti trattati con 4 mg / kg di ZALTRAP+FOLFIRI ogni due settimane (un ciclo) e 605 con placebo/FOLFIRI. Ai pazienti sono stati somministrati un numero mediano di 9 cicli di ZALTRAP/FOLFIRI. Le reazioni avverse più comuni (tutti i gradi, incidenza ≥ 20%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), stomatite, affaticamento, trombocitopenia, aumento della alanina aminotransferasi (ALT), ipertensione, calo ponderale, anoressia, epistassi, dolore addominale, disfonia, aumento della creatinina sierica e cefalea (vedere Tabella 1). Le reazioni di grado 3-4 più comuni (incidenza ≥ 5%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state neutropenia, diarrea, ipertensione, leucopenia, stomatite, affaticamento, proteinuria e astenia (vedere Tabella 1). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a interruzione definitiva in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI sono state disturbi vascolari (3,8%) tra cui ipertensione (2,3 %), infezioni (3,4%), astenia/affaticamento (1,6%, 2,1%), diarrea (2,3%), disidratazione (1%), stomatite (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5 %) ed embolia polmonare (1,1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse e le anomalie dei valori di laboratorio riferite nei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono definite come qualsiasi reazione avversa o anomalia di laboratorio che nello studio registrativo nei pazienti con MCRC si sono verificate con una differenza di incidenza ≥ 2% (tutti i gradi) nel gruppo trattato con aflibercept+FOLFIRI rispetto al gruppo trattato con placebo +FOLFIRI. Sono state incluse anche le reazioni che non soddisfano questo criterio ma che sono tipiche della classe degli anti-VEGF e sono state osservate in qualsiasi studio con aflibercept. L’intensità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri NCI CTC versione 3.0 (grado ≥ 3 = G ≥ 3). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio MCRC

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza	Reazione avversa
	Tutti i gradi	Gradi ≥ 3
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione (1)	Infezione (1)
Comune	Infezione neutropenica/sepsi (1), Infezione del tratto urinario, Nasofaringite	Infezione neutropenica/sepsi (1)
Non comune		Infezione del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Leucopenia (2), Neutropenia (1),(2), Trombocitopenia (2)	Leucopenia (2), Neutropenia (2)
Comune	Neutropenia febbrile	Neutropenia febbrile, Trombocitopenia (2)
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità (1)
Non comune		Ipersensibilità (1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito, Calo ponderale
Comune	Disidratazione (1)	Disidratazione (1), Diminuzione dell’appetito Calo ponderale
Patologie cardiache
Non comune	Insufficienza cardiaca
Rara	Riduzione della frazione di eiezione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune		Cefalea
Non comune	PRES (1),(4)	PRES (1),(4)
Patologie vascolari
Molto comune	Ipertensione (1), Emorragia (1)	Ipertensione
Comune	Tromboembolia arteriosa (1), Tromboembolia venosa (1)	Tromboembolia arteriosa (1), Tromboembolia venosa (1), Emorragia (1)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Dispnea, Epistassi, Disfonia
Comune	Dolore orofaringeo, Rinorrea
Non comune		Dispnea, Epistassi, Disfonia, Dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea (1), Stomatite, Dolore addominale, Dolore epigastrico	Diarrea (1), Stomatite
Comune	Rettorragia, Fistola (1), Stomatite aftosa, Emorroidi, Proctalgia, Mal di denti	Dolore addominale, Dolore epigastrico
Non comune	Perforazione gastrointestinale (1)	Perforazione gastrointestinale (1), Rettorragia, Fistola (1), Stomatite aftosa, Proctalgia
Patologie epatobiliari
Molto comune	Aumento delle AST (2), Aumento delle ALT (2)
Comune		Aumento delle AST (2) Aumento delle ALT (2)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
Comune	Iperpigmentazione cutanea	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
Non comune	Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1)	Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Osteonecrosi della mandibola/mascella
Patologie renali e urinarie
Molto comune	Proteinuria (1),(3), Aumento della creatinina sierica
Comune		Proteinuria (1),(3)
Non comune	Sindrome nefrosica (1), Microangiopatia trombotica (1)	Sindrome nefrosica (1) Microangiopatia trombotica (1)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Condizioni asteniche	Condizioni asteniche
Nota: sono state riferite reazioni avverse utilizzando il sistema MedDRA versione MEDDRA13.1 e le stesse sono state classificate sulla base dei criteri NCI CTC versione 3.0
(1) Vedere "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" in questo paragrafo
(2) In base ai valori di laboratorio (percentuali calcolate su pazienti con valutazioni di laboratorio)
(3) Compilazione dei dati clinici e di laboratorio
(4) Non riferita nello studio MCRC; tuttavia, è stata riferita PRES nei pazienti di altri studi trattati con aflibercept come monoterapia e in combinazione con chemioterapie diverse da FOLFIRI

Nello studio registrativo nel MCRC, anemia, nausea, vomito, stipsi, alopecia, aumento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia si sono verificati in ≥ 20% dei pazienti. Queste reazioni erano comparabili nei due gruppi e la differenza tra i gruppi non superava ≥ 2% l’incidenza per il regime ZALTRAP/FOLFIRI. Descrizione di reazioni avverse selezionate Emorragia I pazienti trattati con ZALTRAP presentano un maggior rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici severi e talvolta fatali. Nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, sono stati riferiti episodi di sanguinamento/emorragia (di tutti i gradi) nel 37,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 19,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La forma più comune riportata di emorragia era l’epistassi lieve (grado 1-2) nel 27,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Emorragia di grado 3-4, tra cui emorragia gastrointestinale, ematuria ed emorragia post-procedurale è stata riferita nel 2,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. In altri studi, nei pazienti trattati con ZALTRAP si sono verificate emorragia intracranica severa ed emottisi/emorragia polmonare, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.4). Perforazione gastrointestinale Nei pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, compresi degli eventi fatali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, sono stati riferiti episodi di perforazione gastrointestinale (di tutti i gradi) in 3 dei 611 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Perforazioni gastrointestinali di grado 3-4 si sono verificate in tutti e 3 i pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 2 dei pazienti (0,3%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di perforazione gastrointestinale (tutti i gradi) è stata dello 0,8 % per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,3% per i pazienti trattati con placebo. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Formazione di fistole Nei pazienti trattati con ZALTRAP si è verificata formazione di fistole sia in siti gastrointestinali che non gastrointestinali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si è osservata la formazione di fistole (anali, enterovescicali, enterocutanee, colo-vaginali, di siti intestinali) in 3 dei 611 pazienti (1,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. La formazione di fistole gastrointestinali di grado 3 si è verificata in 2 pazienti trattati con ZALTRAP (0,3%) e in 1 paziente trattato con placebo (0,2%). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di fistole (tutti i gradi) è stata dell’1,1% nei pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Fistole di grado 3-4 si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione Nello studio registrativo condotto in pazienti con MCRC è stata osservata ipertensione (tutti i gradi) nel 41,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 10,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Si è riscontrato un maggior rischio di ipertensione di grado 3-4 (incluse ipertensione ed un caso di ipertensione essenziale) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 3 (che ha richiesto la correzione della terapia antipertensiva esistente o il trattamento con più di un medicinale) è stata riferita nell’1,5% dei pazienti trattati con il regime a base di placebo/FOLFIRI e nel 19,1% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata riferita in 1 paziente (0,2%) trattato con ZALTRAP/FOLFIRI. Tra i pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI che hanno sviluppato ipertensione di grado 3-4, nel 54% l’insorgenza è avvenuta durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Eventi trombotici ed embolici Eventi tromboembolici arteriosi Nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) nel 2,6 % dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi di grado 3-4 si sono verificate in 11 pazienti (1,8 %) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (tutti i gradi) è stata del 2,3 % per i pazienti trattati con ZALTRAP e dell’1,7% per i pazienti trattati con placebo. Eventi tromboembolici arteriosi di grado 3-4 si sono verificati nell’1,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Eventi tromboembolici venosi Gli eventi tromboembolici venosi (ETV) includono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificati eventi tromboembolici venosi nel 9,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 7,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi tromboembolici venosi di grado 3-4 si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Embolia polmonare si è verificata nel 4,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici venosi (tutti i gradi) è stata del 7,1% per i pazienti trattati con ZALTRAP e del 7,1% per i pazienti trattati con placebo. Proteinuria Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata proteinuria (confermata da dati clinici e di laboratorio) nel 62,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 40,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Proteinuria di grado 3-4 si è verificata nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Sindrome nefrosica si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Ad un paziente trattato con ZALTRAP/FOLFIRI che presentava proteinuriae ipertensione è stata diagnosticata microangiopatia trombotica (MAT). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di sindrome nefrosica è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,1% per i pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia e complicazioni neutropeniche Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata neutropenia (tutti i gradi) nel 67,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 36,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 29,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La complicanza neutropenica di grado 3-4 più comune è stata la comparsa di neutropenia febbrile nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Infezione/sepsi neutropenica di grado 3-4 si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Infezioni Le infezioni si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, tutti i gradi; 12,3%, grado 3-4) rispetto ai pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (32,7%, tutti i gradi; 6,9%, grado 3-4); tra di esse: infezione delle vie urinarie, infezione del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, polmonite, infezione del sito del catetere e infezione dentali. Diarrea e disidratazione Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riferita diarrea (tutti i gradi) nel 69,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. È stata osservata disidratazione (tutti i gradi) nel 9,0% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Diarrea di grado 3-4 è stata osservata nel 19,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Disidratazione di grado 3-4 è stata riportata nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto all’1,3 % dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Reazioni di ipersensibilità Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificate reazioni di ipersensibilità grave nello 0,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite Il trattamento con ZALTRAP è associato a potenziali complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita sul sito di anastomosi). Nello studio registrativo in pazienti con MCRC sono state osservate complicanze in 3 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 5 pazienti (0,8%) trattati con placebo/FOLFIRI. Complicanze di grado 3 sono state riportate in 2 pazienti (0,3%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (tutti i gradi) è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e 0,4% per i pazienti trattati con placebo. Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (di grado 3-4) si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e in nessuno dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nello studio registrativo di fase III in pazienti con MCRC non è stata riportata PRES. In altri studi, è stata riportata PRES nei pazienti trattati con ZALTRAP sia in monoterapia (0,5%) che in combinazione con altre chemioterapie (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse aggiuntive e anomalie dei valori di laboratorio verificatisi con una differenza di incidenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI Le seguenti reazioni avverse e anomalie dei valori di laboratorio sono state riferite con una differenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI (in ordine di frequenza decrescente): leucopenia (78,3% vs 72,4% tutti i gradi; 15,6% vs 12,2% gradi 3-4), aumento delle AST (57,5% vs 50,2% tutti i gradi; 3,1% vs 1,7% gradi 3-4), stomatite (50,1% vs 32,9% tutti i gradi; 12,8% vs 4,6% gradi 3-4), affaticamento (47,8% vs 39,0% tutti i gradi; 12,6% vs 7,8% grado 3-4), trombocitopenia (47,4% vs 33,8% tutti i gradi; 3,3% vs 1,7% gradi 3-4), aumento delle ALT (47,3% vs 37,1% tutti i gradi; 2,7% vs 2,2% gradi 3-4), anoressia (31,9% vs 23,8% tutti i gradi; 3,4% vs 1,8% grado 3-4), calo ponderale (31,9% vs 14,4% tutti i gradi; 2,6% vs 0,8% gradi 3-4), disfonia (25,4% vs 3,3% tutti i gradi; 0,5% vs 0 gradi 3-4), cefalea (22,3% vs 8,8 % tutti i gradi; 1,6% vs 0,3% gradi 3-4), astenia (18,3% vs 13,2% tutti i gradi; 5,1% vs 3,0% gradi 3-4), eritrodisestesia palmo-plantare (11,0% vs 4,3% tutti i gradi; 2,8% vs 0,5% gradi 3-4) e iperpigmentazione cutanea (8,2% vs 2,8% tutti i gradi; 0 vs 0 gradi 3-4). Popolazione pediatrica La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata valutata. Altre popolazioni speciali Anziani Dei 611 pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, 172 (28,2%) avevano un’età ≥ 65 e < 75 anni, e 33 (5,4%) avevano un’età ≥ 75 anni. Gli anziani (≥ 65 anni) hanno maggiore probabilità di avere reazioni avverse. L’incidenza di diarrea, capogiro, astenia, calo ponderale e disidratazione è risultata maggiore del 5% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di diarrea e potenziale disidratazione (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Nei pazienti trattati con ZALTRAP, con insufficienza renale lieve al basale le reazioni avverse nei tre studi clinici di fase III, controllati con placebo (N = 352) sono risultate comparabili con quelle riportate nei pazienti senza insufficienza renale (N = 642). Con ZALTRAP è stato trattato un numero limitato di pazienti con insufficienza renale moderata/grave al basale (N = 49). In questi pazienti, gli eventi non renali sono risultati generalmente comparabili a quelli riportati nei pazienti senza insufficienza renale, tranne la disidratazione (tutti i gradi) che si è verificata con incidenza superiore al 10%. Immunogenicità Come per tutte le proteine con attività terapeutica, ZALTRAP presenta un potenziale rischio di immunogenicità. Nel complesso, in tutti gli studi di oncologia clinica, sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ZALTRAP è stata osservata un’incidenza simile di risposte anticorpali anti-farmaco a basso titolo (rispetto al basale) nel test ADA (rispettivamente 3,3% e 3,8%). In nessun paziente sono state individuate risposte anticorpali ad alto titolo all’aflibercept. Diciassette (17) pazienti trattati con ZALTRAP (1,6%) e due (2) pazienti trattati con placebo (0,2%) sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state osservate risposte positive al test ADA a livelli superiori nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [18 / 526 (3,4%)] rispetto al regime ZALTRAP/FOLFIRI [8 / 521 (1,5%)]. Inoltre nello studio registrativo in pazienti con MCRC è stato rilevato un numero maggiore di risultati positivi al test per gli anticorpi neutralizzanti nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [2 / 526 (0,38%)] rispetto a quelli trattati con ZALTRAP/FOLFIRI [1 / 521 (0,19%)]. Nei pazienti risultati positivi ai test di immunogenicità non è stato osservato alcun impatto sul profilo farmacocinetico di aflibercept. In base ai risultati simili ottenuti con il test ADA nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con ZALTRAP, è probabile che l’incidenza effettiva dell’immunogenicità di ZALTRAP sia sovrastimata. I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività anticorpale nel test può essere influenzata da numerosi fattori come la gestione del campione, il momento della raccolta dei campioni, concomitanti medicinali e patologie sottostanti. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi a ZALTRAP e l’incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.