Riassunto del profilo di sicurezza In base ad una metanalisi degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti in 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9% dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2% di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno riportato almeno una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥ 10%) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo. In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2% per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6% per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione della terapia è stata il capogiro. L’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico. Sulla base dell’analisi dei dati provenienti da un studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥ 10%) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6% per i pazienti trattati con carbamazepina RC. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico				Agranulocitosi( 1)
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità al farmaco(1)	Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)(1,2)
Disturbi psichiatrici		Depressione, Stato confusionale Insonnia(1)	Aggressività, Agitazione(1), Umore euforico(1), Disturbo psicotico(1) , Tentato suicidio(1), Idea suicida, Allucinazione(1)
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Cefalea	Disturbo dell’equilibrio, Coordinazione anormale, Compromissione della memoria	Sincope(2)	Convulsione(3)
		Disturbo cognitivo, Sonnolenza, Tremore, Nistagmo, Ipoestesia, Disartria, Disturbo dell’attenzione, Parestesia
Patologie dell’occhio	Diplopia	Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine Tinnito
Patologie cardiache			Blocco atrioventricolare(1,2) , Bradicardia(1,2), fibrillazione atriale(1,2) , Flutter atriale(1,2)
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito, Stipsi, Flatulenza, Dispepsia, Bocca secca, Diarrea
Patologie epatobiliari			Anormalità nei test di funzionalità epatica(2) , Aumento degli enzimi epatici (> 2x LSN)(1)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, Eruzione cutanea(1)	Angioedema(1) , Orticaria(1)	Sindrome di StevensJohnson(1), Necrolisi epidermica tossica(1)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Alterazione dell’andatura, Astenia, Affaticamento, Irritabilità, Sentirsi ubriaco
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Cadute, Lacerazione della cute, Contusione

⁽¹⁾Reazioni avverse riportate nell’esperienza post-marketing. ⁽²⁾Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate. ⁽³⁾Riportata in studi in aperto. Descrizione di reazioni avverse selezionate L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7%, 0%, 0,5% e 0% nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati riportati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina. Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1%) e del gruppo placebo (n=364) (0,3%). Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6%) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2%) pazienti trattati con carbamazepina RC. Negli studi clinici di breve durata non sono stati riportati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing. Anormalità nei test di laboratorio Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anormalità nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano concomitantemente da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3x LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7% (7/935) dei pazienti trattati con Vimpat e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo. Reazioni di ipersensibilità multiorgano In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state riportate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi controllati con placebo (vedere dettagli dello studio al paragrafo 5.1) e in aperto (n = 408) in terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 4 anni di età è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse (sonnolenza, vomito e crisi convulsive) risulti aumentata e siano state riportate reazioni avverse aggiuntive (rinofaringite, piressia, faringite, riduzione dell’appetito, letargia e anomalie del comportamento) nei pazienti pediatrici: rinofaringite (15,7%), vomito (14,7%), sonnolenza (14,0%), capogiro (13,5 %), piressia (13,0%), convulsione (7.8%) riduzione dell’appetito (5,9%), faringite (4,7%), letargia (2,7%) e anomalie del comportamento (1,7%). Il 67,8% dei pazienti randomizzati a lacosamide ed il 58,1% dei pazienti randomizzati al placebo ha riportato almeno 1 reazione avversa. La funzione comportamentale, cognitiva ed emotiva è stata misurata tramite i questionari Achenbach CBCL e BRIEF che sono stati applicati al basale e nel corso degli studi, ed è rimasta essenzialmente stabile nel corso delle sperimentazioni. Popolazione anziana Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco riportata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato riportato con lacosamide nel 4,8% (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6% (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0% (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2% (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.